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Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Singulus
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 154, Zeilen: 1-27;30-32
Quelle: Osthoff 2005
Seite(n): 57-58, 60, Zeilen: 8 ff.; 1 ff.; 3 ff.
[In Biopsien entzündlich veränderter Kolonschleimhaut von Patienten mit Morbus Crohn zeigte sich eine vermehrte Expression von NOD2 in Makrophagen und Kolonepithelzellen und damit wurde der Nachwies [sic] einer funktionellen Relevanz des NOD2] Proteins bei entzündlichen Vorgängen beim Morbus Crohn erbracht [166]. Intestinale Epithelzellen, die NOD2 exprimieren, sind in der Lage intrazelluläre Bakterien in ihrem Wachstum zu hemmen, während Epithelzellen, die die 1007insC Mutation exprimieren, diese Funktion verlieren, demnach kommt NOD2 ein direkter antibakterieller Effekt zu [167]. Neben der 1007insC Mutation sind weitere Mutationen im NOD2 Gen beschrieben und mehrere zeigen eine Assoziation zu Morbus Crohn [14] [10] [168]. In funktionellen Untersuchungen konnte für zwei weitere Mutationen im NOD2 Gen, die nach der 1007insC Mutation am häufigsten bei Patienten mit Morbus Crohn zu finden sind, ebenso eine verminderte NFκB Aktivierung nach Kontakt mit Lipopolysacchariden und Peptidoglykan bestätigt werden. Trotz der vielen offenen Fragen in der Pathogenese des Morbus Crohn scheint sich durch die gefundene Assoziation mit Mutationen im NOD2 Gen die Hypothese zu festigen, dass dem Morbus Crohn eine genetische Disposition zu Grunde liegt und durch eine gestörte Interaktion bzw. mangelhafte Abwehr der physiologischen Darmflora an der Schleimhautbarriere in einer Immunreaktion mit nachfolgendem entzündlichen-destruktiven Prozess mündet.

In einer Risikoanalyse errechnete Cuthbert et al. ein mehr als 20fach erhöhtes Risiko für homozygote Träger von NOD2 Mutationen an Morbus Crohn zu erkranken [14]. Die bisher gemachten Aussagen zur Assoziation von NOD2 Mutationen und Morbus Crohn beziehen sich alle auf Untersuchungen an europäischen bzw. amerikanischen Patienten. In zwei unabhängigen Studien an japanischen Patienten ließen sich keine der drei häufigen Mutationen nachweisen [169] [170]. Weiterhin konnten auch für afro-amerikanische Patienten mit Morbus Crohn keine vergleichbare [sic] Allelfrequenzen für die drei häufigsten bei europäischen Patienten vorkommenden NOD2 Mutationen festgestellt werden [171]. Demnach scheinen die häufigsten Mutationen im NOD2 Gen keine Rolle in der genetischen Prädisposition für Morbus Crohn bei Patienten japanischer oder afro-amerikanischer Herkunft zu spielen. Außer dem NOD2 Gen sind wahrscheinlich weitere Gene innerhalb des IBD1 Locus für dessen Kopplung mit Morbus Crohn verantwortlich [13]. Lediglich 3,8 % der Patienten mit Colitis ulcerosa aus unserem Kollektiv waren Träger der Insertionsmutation im NOD2 Gen. Keiner dieser Patienten war homozygot für die 1007insC Mutation. Dieses Ergebnis steht im Einklang mit Resultaten anderer Studiengruppen [12] [10] [11]. In Anbetracht dieser Befunde kann zusammenfassend gesagt werden, dass der 1007insC Mutation im NOD2 Gen eine entscheidende Rolle in der genetischen Prädisposition [für Morbus Crohn in Patienten westlicher Herkunft zukommt.]


10. Hugot, J.P., Chamaillard, M., Zouali, H., Lesage, S., Cezard, J.P., Belaiche, J., Almer, S., Tysk, C., O'Morain, C.A., Gassull, M., Binder, V., Finkel, Y., Cortot, A., Modigliani, R., Laurent-Puig, P., Gower-Rousseau, C., Macry, J., Colombel, J.F., Sahbatou, M., Thomas, G. (2001) Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease. Nature 411, 599-603.

13. Hampe, J., Grebe, J., Nikolaus, S., Solberg, C., Croucher, P.J., Mascheretti, S., Jahnsen, J., Moum, B., Klump, B., Krawczak, M., Mirza, M.M., Foelsch, U.R., Vatn, M., Schreiber, S. (2002) Association of NOD2 (CARD 15) genotype with clinical course of Crohn's disease: a cohort study. Lancet 359, 1661-5.

14. Cuthbert, A.P., Fisher, S.A., Mirza, M.M., King, K., Hampe, J., Croucher, P.J., Mascheretti, S., Sanderson, J., Forbes, A., Mansfield, J., Schreiber, S., Lewis, C.M., Mathew, C.G. (2002) The contribution of NOD2 gene mutations to the risk and site of disease in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 122, 867-74.

166. Berrebi, D., Maudinas, R., Hugot, J.P., Chamaillard, M., Chareyre, F., De Lagausie, P., Yang, C., Desreumaux, P., Giovannini, M., Cezard, J.P., Zouali, H., Emilie, D., Peuchmaur, M. (2003) Card15 gene overexpression in mononuclear and epithelial cells of the inflamed Crohn's disease colon. Gut 52, 840-6.

168. Lesage, S., Zouali, H., Cezard, J.P., Colombel, J.F., Belaiche, J., Almer, S., Tysk, C., O'Morain, C., Gassull, M., Binder, V., Finkel, Y., Modigliani, R., Gower-Rousseau, C., Macry, J., Merlin, F., Chamaillard, M., Jannot, A.S., Thomas, G., Hugot, J.P. (2002) CARD15/NOD2 mutational analysis and genotype-phenotype correlation in 612 patients with inflammatory bowel disease. Am J Hum Genet 70, 845-57.

167. Hisamatsu, T., Suzuki, M., Podolsky, D.K. (2003) Interferon-gamma augments CARD4/NOD1 gene and protein expression through interferon regulatory factor-1 in intestinal epithelial cells. J Biol Chem 278, 32962-8.

169. Inoue, N., Tamura, K., Kinouchi, Y., Fukuda, Y., Takahashi, S., Ogura, Y., Inohara, N., Nunez, G., Kishi, Y., Koike, Y., Shimosegawa, T., Shimoyama, T., Hibi, T. (2002) Lack of common NOD2 variants in Japanese patients with Crohn's disease. Gastroenterology 123, 86-91.

170. Yamazaki, K., Takazoe, M., Tanaka, T., Kazumori, T., Nakamura, Y. (2002) Absence of mutation in the NOD2/CARD15 gene among 483 Japanese patients with Crohn's disease. J Hum Genet 47, 469-72.

171. Bonen, D.K., Ogura, Y., Nicolae, D.L., Inohara, N., Saab, L., Tanabe, T., Chen, F.F., Foster, S.J., Duerr, R.H., Brant, S.R., Cho, J.H., Nunez, G. (2003) Crohn's diseaseassociated NOD2 variants share a signaling defect in response to lipopolysaccharide and peptidoglycan. Gastroenterology 124, 140-6.

In Biopsien entzündlich veränderter Colonschleimhaut von Patienten mit Morbus Crohn zeigte sich eine vermehrte Expression von NOD2 in Makrophagen und Colonepithelzellen (l5) und damit wurde der Nachweis einer funktionellen Relevanz des NOD2 Proteins bei entzündlichen Vorgängen beim Morbus Crohn erbracht. Intestinale Epithelzellen, die NOD2 exprimieren, sind in der Lage intrazelluläre Bakterien in ihrem Wachstum zu hemmen, während Epithelzellen, die die 3020insC Mutation exprimieren, diese Funktion verlieren, demnach kommt NOD2 ein direkter antibakterieller Effekt zu (72). [...]

Neben der 3020insC Mutation sind weitere Mutationen im NOD2 Gen beschrieben und mehrere zeigen eine Assoziation zu Morbus Crohn (34, 73, 90, ll4). In funktionellen Untersuchungen konnte für zwei weitere Mutationen im NOD2 Gen, die nach der 3020insC Mutation am häufigsten bei Patienten mit Morbus Crohn zu finden sind, ebenso eine verminderte NF-κB Aktivierung nach Kontakt mit Lipopolysacchariden und Peptidoglykan bestätigt werden (2l).

Trotz der vielen offenen Fragen in der Pathogenese des Morbus Crohn scheint sich durch die gefundene Assoziation mit Mutationen im NOD2 Gen [...] die Hypothese zu festigen, dass dem Morbus Crohn eine genetische Disposition zu Grunde liegt und durch eine gestörte Interaktion bzw. mangelhafte Abwehr der physiologischen Darmflora an der Schleimhautbarriere in einer Immunreaktion mit nachfolgendem entzündlich-destruktiven Prozess mündet.

[Seite 58]

In einer Risikoanalyse errechnete Cuthbert et al. ein mehr als 20fach erhöhtes Risiko für homozygote Träger von NOD2 Mutationen an Morbus Crohn zu erkranken (34).

Die bisher gemachten Aussagen zur Assoziation von NOD2 Mutationen und Morbus Crohn beziehen sich alle auf Untersuchungen an europäischen bzw. amerikanischen Patienten. In zwei unabhängigen Studien an japanischen Patienten ließen sich keine der drei häufigen Mutationen nachweisen (79, l76). Weiterhin konnten auch für afro-amerikanische Patienten mit Morbus Crohn keine vergleichbaren Allelfrequenzen für die drei häufigsten bei kaukasischen Patienten vorkommenden NOD2 Mutationen festgestellt werden (20). Demnach scheinen die drei häufigsten Mutationen im NOD2 Gen keine Rolle in der genetischen Prädisposition für Morbus Crohn bei Patienten japanischer oder afro-amerikanischer Herkunft zu spielen.

Außer dem NOD2 Gen sind wahrscheinlich weitere Gene innerhalb des IBD1 Locus für dessen Kopplung mit Morbus Crohn verantwortlich (67).

[...]

[Seite 60]

In Anbetracht dieser Befunde kann zusammenfassend gesagt werden, dass der 3020insC Mutation im NOD2 Gen eine entscheidende Rolle in der genetischen Prädisposition für Morbus Crohn in Patienten westlicher Herkunft zukommt.



15) Berrebi D, Maudinas R, Hugot JP, Chamaillard M, Chareyre F, De Lagausie P, Yang C, Desreumaux P, Giovannini M, Cezard JP, Zouali H, Emilie D, Peuchmaur M. Card15 gene overexpression in mononuclear and epithelial cells of the inflamed Crohn's disease colon. Gut (2003) 52, 840-846.

20) Bonen DK, CHO [sic] JH. The Genetics of Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology (2003) 124, 521-536.

34) Cuthbert AP, Fisher SA, Mirza MM, King K, Hampe J, Croucher PJ, Mascheretti S, Sanderson J, Forbes A, Mansfield J, Schreiber S, Lewis CM, Mathew CG. The Contribution of NOD2 Gene Mutations to the Risk and Site of Disease in Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology (2002) 122, 867-874.

67) Hampe J, Schreiber S, Shaw SH, Lau KF, Bridger S, Macpherson AJ, Cardon LR, Sakul H, Harris TJ, Buckler A, Hall J, Stokkers P, van Deventer SJ, Nürnberg P, Mirza MM, Lee JC, Lennard-Jones JE, Mathew CG, Curran ME. A genomewide analysis provides evidence for novel linkages in inflammatory bowel disease in a large European cohort. Am J Hum Genet. 1999 64:808-816.

72) Hisamatsu T, Suzuki M, Reinecker HC, Nadeau WJ, McCormick BA, Podolsky DK. CARD15/NOD2 Functions as an Antibacterial Factor in Human Intestinal Epithelial Cells. Gastroenterology (2003) 124:993-1000.

73) Hugot JP, Chamaillard M, Zouali H, Lesage S, Cezard JP, Belaiche J, Almer S, Tysk C, O'Morain CA, Gassull M, Binder V, Finkel Y, Cortot A, Modigliani R, Laurent-Puig P, Gower-Rousseau C, Macry J, Colombel JF, Sahbatou M, Thomas G. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease. Nature (2001) 411, 599-603.

79) Inoue N, Tamura K, Kinouchi Y, Fukuda Y, Takahashi S, Ogura Y, Inohara N, Nunez G, Kishi Y, Koike Y, Shimosegawa T, Shimoyama T, Hibi T. Lack of common NOD2 variants in Japanese patients with Crohn's disease. Gastroenterology (2002) 123, 86-91.

114) Ogura Y, Bonen DK, Inohara N, Nicolae DL, Chen FF, Ramos R, Britton H, Moran T, Karaliuskas R, Duerr RH, Achkar J-P, Brant SR, Bayless TM, Kirschner BS, Hanauer SB, Núñez G, Cho JH. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease. Nature (2001). 603-606.

168) Lesage S, Zouali H, Cézard J-P and the EPWG-IBD-Group, Colombel J-F and the EPIMAD group, Belaiche J and the GETAID group, Almer S, Tysk C, O'Morain C, Gassull M, Binder V, Finkel Y, Modigliani R, Gower-Rousseau C, Macry J, Merlin F, Chamaillard M, Jannot A-S, Thomas G, Hugot J-P. CARD15/NOD2 Mutational Analysis and Genotype-Phenotype Correlation in 612 Patients with Inflammatory Bowel Disease. Am J Hum Genet (2002) 70, 845-857.

176) Yamazaki K, Takazoe M, Tanaka T, Kazumori T, Nakamura Y. Absence of mutation in the NOD2/CARD15 gene among 483 Japanese patients with Crohn's disease. J Hum Genet (2002) 47, 469-72.

Anmerkungen

Ohne Quellenangabe. "3020insC" wird durch "1007insC" ersetzt.

Sichter
(Singulus), SleepyHollow02

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