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Ves/Fragment 159 09

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Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 159, Zeilen: 9-32
Quelle: Bayerlein 2005
Seite(n): 58, 59, 61, Zeilen: 58: 13 ff.; 59: 1 ff.; 61: 3 ff.
NFκB wird im Körper ubiquitär exprimiert und reguliert die Expression zahlreicher Gene, die zumeist inflammatorische Proteine kodieren [71]. NFκB liegt zum überwiegenden Teil als p50/p65 Dimer vor [199] [200]. Die carboxyterminale Domäne von p65 enthält eine starke transkriptionelle Transaktivierungsregion, während p50 zwar an DNA binden kann, aber keine transaktivierenden Eigenschaften besitzt. Eine Überexpression von p50 kann die Expression NFκB abhängiger Gene sogar erniedrigen [201]. Für die Initiierung der Genexpression ist die zytosolische Dissoziation des NFκB-IκB-Komplexes, die Degradierung von IκB und die nukleäre Translokation von NFκB und seine Bindung an spezifische DNA Motive notwendig [202] [203]. Kaltschmidt et al. konnten zeigen, dass der immunhistochemische Nachweis von freiem p65 eine geeignete Methode ist, um räumliche und zeitliche Aktivierungsmuster von NFκB an Zellen und Gewebeschnitten nachzuweisen. Sie benutzten dazu einen Antikörper gegen die nukleäre Lokalisierungssequenz von p65 [199] [204].

Die NFκB-Aktivierung führt zur koordinierten Expression zahlreicher Gene, die Proteine kodieren, welche an der Mediatorsynthese, Verstärkung und Aufrechterhaltung der Entzündungsantwort beteiligt sind, was letztendlich zu Gewebeschädigung und Organdysfunktion führen kann [72] [205]. Bohrer et al. fanden hohe NFκB-Aktivitäten in mononukleären Blutzellen von Sepsispatienten, die mit der Sterblichkeit korrelierten [206]. Ähnliche Zusammenhänge zwischen einem Anstieg der NFκB-Aktivität in Immunzellen sowie Schwere bzw. Verlauf bei entzündlichen Erkrankungen konnten auch andere Arbeitsgruppen zeigen [207] [208] [209]. Folglich ist NFκB ein offensichtlicher Angriffspunkt für eine anti-inflammatorische Therapie. Unter anderem greifen folgende pharmakologische Substanzen in die NFκB-Aktivierung ein: Glukokortikoide, Antioxidantien (z.B. Pyrrolidindithiocarbamat), verschiedene nichtsteroidale anti-inflammatorische [Substanzen (z.B. Aspirin und Natriumsalizylat) sowie Proteasom- und Calpaininhibitoren (z.B. ALLN und MG132) [210] [72] [211].]


71. Baeuerle, P.A., Henkel, T. (1994) Function and activation of NF-kappa B in the immune system. Annu Rev Immunol 12, 141-79.

72. Barnes, P.J., Karin, M. (1997) Nuclear factor-kappaB: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases. N Engl J Med 336, 1066-71.

199. Kaltschmidt, C., Kaltschmidt, B., Lannes-Vieira, J., Kreutzberg, G.W., Wekerle, H., Baeuerle, P.A., Gehrmann, J. (1994) Transcription factor NF-kappa B is activated in microglia during experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neuroimmunol 55, 99-106.

200. McDonald, P.P., Bald, A., Cassatella, M.A. (1997) Activation of the NF-kappaB pathway by inflammatory stimuli in human neutrophils. Blood 89, 3421-33.

201. Karin, M., Ben-Neriah, Y. (2000) Phosphorylation meets ubiquitination: the control of NF-[kappa]B activity. Annu Rev Immunol 18, 621-63.

202. Kieran, M., Blank, V., Logeat, F., Vandekerckhove, J., Lottspeich, F., Le Bail, O., Urban, M.B., Kourilsky, P., Baeuerle, P.A., Israel, A. (1990) The DNA binding subunit of NF-kappa B is identical to factor KBF1 and homologous to the rel oncogene product. Cell 62, 1007-18.

203. Nolan, G.P., Ghosh, S., Liou, H.C., Tempst, P., Baltimore, D. (1991) DNA binding and I kappa B inhibition of the cloned p65 subunit of NF-kappa B, a rel-related polypeptide. Cell 64, 961-9.

204. Kaltschmidt, C., Kaltschmidt, B., Henkel, T., Stockinger, H., Baeuerle, P.A. (1995) Selective recognition of the activated form of transcription factor NF-kappa B by a monoclonal antibody. Biol Chem Hoppe Seyler 376, 9-16.

205. Christman, J.W., Lancaster, L.H., Blackwell, T.S. (1998) Nuclear factor kappa B: a pivotal role in the systemic inflammatory response syndrome and new target for therapy. Intensive Care Med 24, 1131-8.

206. Bohrer, H., Qiu, F., Zimmermann, T., Zhang, Y., Jllmer, T., Mannel, D., Bottiger, B.W., Stern, D.M., Waldherr, R., Saeger, H.D., Ziegler, R., Bierhaus, A., Martin, E., Nawroth, P.P. (1997) Role of NFkappaB in the mortality of sepsis. J Clin Invest 100, 972-85.

207. Paterson, R.L., Galley, H.F., Dhillon, J.K., Webster, N.R. (2000) Increased nuclear factor kappa B activation in critically ill patients who die. Crit Care Med 28, 1047-51.

208. Arnalich, F., Garcia-Palomero, E., Lopez, J., Jimenez, M., Madero, R., Renart, J., Vazquez, J.J., Montiel, C. (2000) Predictive value of nuclear factor kappaB activity and plasma cytokine levels in patients with sepsis. Infect Immun 68, 1942-5.

209. Foulds, S., Galustian, C., Mansfield, A.O., Schachter, M. (2001) Transcription factor NF kappa B expression and postsurgical organ dysfunction. Ann Surg 233, 70-8.

210. Karin, M., Yamamoto, Y., Wang, Q.M. (2004) The IKK NF-kappa B system: a treasure trove for drug development. Nat Rev Drug Discov 3, 17-26.

211. Lee, J.I., Burckart, G.J. (1998) Nuclear factor kappa B: important transcription factor and therapeutic target. J Clin Pharmacol 38, 981-93.

NF-κB wird im Körper ubiquitär exprimiert und reguliert die Expression zahlreicher Gene, die zumeist inflammatorische Proteine kodieren (Baeuerle und Henkel 1994). [...] Sowohl im Gehirn als auch in Granulozyten - Zellen, die den Hauptanteil des Infiltrates bei einer akuten Pneumokokkenmeningitis bilden - liegt NF-κB zum überwiegenden Teil als p50/p65 Dimer vor (Kaltschmidt et al. 1994b; McDonald et al. 1997). Die carboxyterminale Domäne von p65 enthält eine starke transkriptionelle Transaktivierungsregion, während p50 zwar an DNA binden kann, aber keine transaktivierende Eigenschaften besitzt. Überexpression von p50 kann die Expression NF-κB abhängiger Gene sogar erniedrigen (Karin und Ben Neriah 2000).

Für die Initiierung der Genexpression ist die zytosolische Dissoziation des NF-κB-IκB-Komplexes, die Degradierung von IκB und die nukleäre Translokation von NF-κB und seine Bindung an spezifische DNA Motive notwendig (Kieran et al. 1990; Nolan et al. 1991).

[Seite 59]

Kaltschmidt et al. (1994a; 1995) konnten zeigen, dass der immunhistochemische Nachweis von freiem p65 eine geeignete Methode ist, um räumliche und zeitliche Aktivierungsmuster von NF-κB an Zellen und Gewebeschnitten nachzuweisen. Sie benutzten dazu einen Antikörper gegen die nukleäre Lokalisierungssequenz von p65 (Kaltschmidt et al. 1994a; 1995).

[Seite 61]

Die NF-κB-Aktivierung führt zur koordinierten Expression zahlreicher Gene, die Proteine kodieren, welche an der Mediatorsynthese, Verstärkung und Aufrechterhaltung der Entzündungsantwort beteiligt sind, was letztendlich zu Gewebeschädigung und Organdysfunktion führen kann (Barnes und Karin 1997; Christman et al. 1998). Böhrer et al. (1997) fanden hohe NF-κB-Aktivitäten in mononukleären Blutzellen von Sepsispatienten, die mit der Sterblichkeit korrelierten. Ähnliche Zusammenhänge zwischen einem Anstieg der NF-κB-Aktivität in Immunzellen sowie Schwere bzw. Verlauf bei entzündlichen Erkrankungen konnten auch andere Arbeitsgruppen zeigen (Paterson et al. 2000; Arnalich et al. 2000; Foulds et al. 2001). Folglich ist NF-κB ein offensichtlicher Angriffspunkt für eine antiinflammatorische Therapie. Unter anderem greifen folgende pharmakologische Substanzen in die NF-κB-Aktivierung ein: Glukokortikoide, Antioxidantien (z. B. Pyrrolidindithiocarbamat), verschiedene nichtsteroidale antiinflammatorische Substanzen (z. B. Aspirin und Natriumsalizylat) sowie Proteasom- und Calpaininhibitoren (z. B. ALLN und MG132) (Barnes und Karin 1997; Cuzzocrea et al. 2003; Lee und Burckart 1998; Karin et al. 2004).

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith), SleepyHollow02

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