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Ves/Fragment 160 01

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Typus
Verschleierung
Bearbeiter
Hindemith
Gesichtet
Yes.png
Untersuchte Arbeit:
Seite: 160, Zeilen: 1-24
Quelle: Bayerlein 2005
Seite(n): 61, 63, 64, 65, Zeilen: 61: 12 ff.; 63: letzte Zeilen; 64: 1 ff.; 65: 7 ff.
[Unter anderem greifen folgende pharmakologische Substanzen in die NFκB-Aktivierung ein: Glukokortikoide, Antioxidantien (z.B. Pyrrolidindithiocarbamat), verschiedene nichtsteroidale anti-inflammatorische] Substanzen (z.B. Aspirin und Natriumsalizylat) sowie Proteasom- und Calpaininhibitoren (z.B. ALLN und MG132) [210] [72] [211].

Ein Hauptteil der anti-inflammatorische [sic] Wirkung des Zytokins IL-10 wird vermutlich über die Hemmung der NFκB-Aktivität vermittelt, was zum einen auf die Inhibierung von IκB-Kinasen und zum anderen auf eine Hochregulierung von p50 zurückzuführen ist. Letzteres führt zur Verdrängung von p50/p65 Heterodimeren aus der DNA-Bindung durch p50/p50 Homodimere, die keine Transaktivierungsdomäne besitzen [212]. Alles in allem kann die Regulierung und Kontrolle der NFκB-Aktivierung eine wirkungsvolle therapeutische Strategie sein, um die Gewebeschädigung durch eine überschießende Entzündungsantwort zu reduzieren. Jedoch birgt eine vollständige und dauerhafte Blockade der NFκB-Aktivierung auch Gefahren. NFκB spielt eine entscheidende Rolle im Immunsystem und für das Überleben von Zellen. Zum Beispiel führt die Deletion des Genlokus von p65 zu embryonaler Letalität begleitet von einer massiven Leberdegeneration ausgelöst durch Apoptose [213]. Mäuse, denen die p50-Untereinheit von NFκB fehlt, entwickeln sich zwar scheinbar normal, zeigen aber mulitfokale Defekte des Immunsystems, die unter anderem B-Lymphozyten und die angeborene Immunantwort betreffen [214], allerdings sind p50-defiziente Mäuse resistent gegenüber MOG (Myelinoligodendrozytenglykoprotein)-induzierter experimenteller autoimmuner Enzephalomyelitis und ischämischer Hirnschädigung [215]. Neben diesen tierexperimentellen Befunden lässt sich auch anhand genetisch bedingter Erkrankungen, die mit gestörter NFκB-Aktivierung einhergehen, zeigen, dass die Funktion von NFκB nicht redundant ist [216] [217] [218]. Eine Grundaktivität von NFκB ist offensichtlich notwendig, um die Zellen vor Apoptose zu schützen, während die komplette Aktivierung für eine funktionierende Abwehr notwendig ist [219]. Dies sollte man bedenken, wenn man therapeutisch in die NFκB-Aktivierung eingreift.


72. Barnes, P.J., Karin, M. (1997) Nuclear factor-kappaB: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases. N Engl J Med 336, 1066-71.

210. Karin, M., Yamamoto, Y., Wang, Q.M. (2004) The IKK NF-kappa B system: a treasure trove for drug development. Nat Rev Drug Discov 3, 17-26

211. Lee, J.I., Burckart, G.J. (1998) Nuclear factor kappa B: important transcription factor and therapeutic target. J Clin Pharmacol 38, 981-93.

212. Wang, P., Wu, P., Siegel, M.I., Egan, R.W., Billah, M.M. (1995) Interleukin (IL)-10 inhibits nuclear factor kappa B (NF kappa B) activation in human monocytes. IL-10 and IL-4 suppress cytokine synthesis by different mechanisms. J Biol Chem 270, 9558-63.

213. Beg, A.A., Sha, W.C., Bronson, R.T., Baltimore, D. (1995) Constitutive NF-kappa B activation, enhanced granulopoiesis, and neonatal lethality in I kappa B alphadeficient mice. Genes Dev 9, 2736-46.

214. Sha, W.C., Liou, H.C., Tuomanen, E.I., Baltimore, D. (1995) Targeted disruption of the p50 subunit of NF-kappa B leads to multifocal defects in immune responses. Cell 80, 321-30.

215. Hilliard, B., Samoilova, E.B., Liu, T.S., Rostami, A., Chen, Y. (1999) Experimental autoimmune encephalomyelitis in NF-kappa B-deficient mice:roles of NF-kappa B in the activation and differentiation of autoreactive T cells. J Immunol 163, 2937-43.

216. Doffinger, R., Smahi, A., Bessia, C., Geissmann, F., Feinberg, J., Durandy, A., Bodemer, C., Kenwrick, S., Dupuis-Girod, S., Blanche, S., Wood, P., Rabia, S.H., Headon, D.J., Overbeek, P.A., Le Deist, F., Holland, S.M., Belani, K., Kumararatne, D.S., Fischer, A., Shapiro, R., Conley, M.E., Reimund, E., Kalhoff, H., Abinun, M., Munnich, A., Israel, A., Courtois, G., Casanova, J.L. (2001) X-linked anhidrotic ectodermal dysplasia with immunodeficiency is caused by impaired NF-kappaB signaling. Nat Genet 27, 277-85.

217. Zonana, J., Elder, M.E., Schneider, L.C., Orlow, S.J., Moss, C., Golabi, M., Shapira, S.K., Farndon, P.A., Wara, D.W., Emmal, S.A., Ferguson, B.M. (2000) A novel Xlinked disorder of immune deficiency and hypohidrotic ectodermal dysplasia is allelic to incontinentia pigmenti and due to mutations in IKK-gamma (NEMO). Am J Hum Genet 67, 1555-62.

218. Smahi, A., Courtois, G., Vabres, P., Yamaoka, S., Heuertz, S., Munnich, A., Israel, A., Heiss, N.S., Klauck, S.M., Kioschis, P., Wiemann, S., Poustka, A., Esposito, T., Bardaro, T., Gianfrancesco, F., Ciccodicola, A., D'Urso, M., Woffendin, H., Jakins, T., Donnai, D., Stewart, H., Kenwrick, S.J., Aradhya, S., Yamagata, T., Levy, M., Lewis, R.A., Nelson, D.L. (2000) Genomic rearrangement in NEMO impairs NFkappaB activation and is a cause of incontinentia pigmenti. The International Incontinentia Pigmenti (IP) Consortium. Nature 405, 466-72.

219. Senftleben, U. (2003) NF-kappaB in critical diseases: a bad guy? Intensive Care Med 29, 1873-6.

Unter anderem greifen folgende pharmakologische Substanzen in die NF-κB-Aktivierung ein: Glukokortikoide, Antioxidantien (z. B. Pyrrolidindithiocarbamat), verschiedene nichtsteroidale antiinflammatorische Substanzen (z. B. Aspirin und Natriumsalizylat) sowie Proteasom- und Calpaininhibitoren (z. B. ALLN und MG132) (Barnes und Karin 1997; Cuzzocrea et al. 2003; Lee und Burckart 1998; Karin et al. 2004).

[Seite 63]

Ein Hauptteil der antiinflammatorischen Wirkung des Zytokins IL-10 wird vermutlich über die Hemmung der NF-κB-Aktivität vermittelt, was zum einen auf die Inhibierung von IκB-Kinasen und zum anderen auf eine Hochregulierung von p50 zurückzuführen ist. Letzteres

[Seite 64]

führt zur Verdrängung von p50/p65 Heterodimeren aus der DNA-Bindung durch p50/p50 Homodimere, die keine Transaktivierungsdomäne besitzen (Wang et al. 1995).

[...]

Alles in allem kann die Regulierung und Kontrolle der NF-κB-Aktivierung eine wirkungsvolle therapeutische Strategie sein, um die Gewebeschädigung durch eine überschießende Entzündungsantwort zu reduzieren. Jedoch birgt eine vollständige und dauerhafte Blockade der NF-κB-Aktivierung verschiedene Gefahren. NF-κB spielt eine entscheidende Rolle im Immunsystem und für das Überleben von Zellen. Zum Beispiel führt die Deletion des Genlokus von p65 zu embryonaler Letalität begleitet von einer massiven Leberdegeneration ausgelöst durch Apoptose (Beg et al. 1995). Mäuse, denen die p50-Untereinheit von NF-κB fehlt, entwickeln sich zwar scheinbar normal, zeigen aber multifokale Defekte des Immunsystems, die unter anderem B-Lymphozyten und die angeborene Immunantwort betreffen (Sha et al. 1995), allerdings sind p50-defiziente Mäuse resistent gegenüber MOG (Myelinoligodendrozytenglykoprotein)-induzierter experimenteller autoimmuner Enzephalomyelitis und ischämischer Hirnschädigung (Hilliard et al. 1999; Schneider et al. 1999). [...]

Neben diesen tierexperimentellen Befunden lässt sich auch anhand genetisch bedingter Erkrankungen, die mit gestörter NF-κB-Aktivierung einhergehen, zeigen, dass die Funktion von NF-κB nicht redundant ist.

[Seite 65]

Eine Grundaktivität von NF-κB ist offensichtlich notwendig, um die Zellen vor Apoptose zu schützen, während die komplette Aktivierung für eine funktionierende Abwehr notwendig ist (Senftleben 2003). Dies sollte man bedenken, wenn man therapeutisch in die NF-κB-Aktivierung eingreift.

Anmerkungen

Ein Verweis auf die Quelle fehlt.

Sichter
(Hindemith), SleepyHollow02

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