143 gesichtete, geschützte Fragmente: Plagiat
| [1.] Ves/Fragment 001 02 - Diskussion Bearbeitet: 17. June 2014, 20:11 Hindemith Erstellt: 17. June 2014, 14:51 (SleepyHollow02) | Fragment, Gesichtet, Pietzsch 2003, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 1, Zeilen: 2-7 |
Quelle: Pietzsch 2003 Seite(n): 1, Zeilen: 2 ff. |
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| 1. Einleitung
Zu den chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) zählen der Morbus Crohn (MC) und die Colitis ulcerosa (CU). Beide Krankheiten zeichnen sich durch einen phasenhaften Verlauf mit unvorhersehbarem Wechsel von Krankheitsexazerbation und Remission aus. Die Diagnose, vor allem aber die Differentialdiagnose dieser sich manchmal sehr ähnlich präsentierenden Erkrankungen wird aufgrund radiologischer, endoskopischer und histologischer Untersuchungen gesichert. |
Zu den unspezifischen chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) rechnet man den Morbus Crohn (MC) und die Colitis ulcerosa (CU). Beide Krankheiten zeichnen sich durch einen phasenhaften Verlauf mit unvorhersehbarem Wechsel von Krankheitsexazerbation und Remission aus.
Die Diagnose, vor allem aber die Differentialdiagnose dieser sich manchmal sehr ähnlich präsentierenden Erkrankungen wird aufgrund radiologischer, endoskopischer und histologischer Untersuchungen zu sichern versucht. |
Kein Hinweis auf die Quelle. |
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| [2.] Ves/Fragment 001 11 - Diskussion Bearbeitet: 28. June 2014, 16:22 Singulus Erstellt: 22. June 2014, 23:34 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Jenss 2004, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 1, Zeilen: 11-17 |
Quelle: Jenss 2004 Seite(n): 2, Zeilen: l. Spalte: 2-11 |
|---|---|
| Schon in früheren Jahrhunderten wurden Symptome und Befunde von Patienten beschrieben, die mit hoher Wahrscheinlichkeit an einer Colitis ulcerosa oder eine Morbus Crohn erkrankt waren. So hat Wilhelm Fabry 1612 über die Autopsie eines Jungen berichtet, dessen Befunde durchaus mit MC vereinbar waren. Die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen waren jedoch aus methodischen Gründen nicht als eigenständige Krankheitsbilder definierbar und vor allem nicht sicher von infektiösen Darmerkrankungen zu differenzieren. | Schon in früheren Jahrhunderten wurden Symptome und Befunde von Patienten beschrieben, die mit Wahrscheinlichkeit an einer Colitis ulcerosa oder einem Morbus Crohn erkrankt waren. So hat Wilhelm Fabry 1612 über die Autopsie eines Jungen berichtet, dessen Befunde durchaus mit einem Morbus Crohn vereinbar waren 11.2). Die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen waren jedoch aus methodischen Gründen nicht als eigenständige Krankheitsbilder definierbar; sie waren vor allem nicht sicher von infektiösen Darmerkrankungen (Darmtuberkulose. Dysenterie) zu differenzieren.
[...] |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [3.] Ves/Fragment 001 18 - Diskussion Bearbeitet: 23. June 2014, 20:04 Graf Isolan Erstellt: 22. June 2014, 22:55 (Graf Isolan) | Fragment, Gesichtet, Hufnagl 2002, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 1, Zeilen: 18-24 |
Quelle: Hufnagl 2002 Seite(n): 1, Zeilen: 11-17 |
|---|---|
| Der Begriff Colitis ulcerosa wurde erstmalig 1859 von dem Pathologen Sir Samuel Wilks verwendet, der bei Patienten einen entzündlich geröteten, oft mit Ulzera übersäten Dickdarm beobachten konnte.
Die Krankheit, die wir heute als Morbus Crohn bezeichnen wurde 1932 von Burril Crohn, G.D. Oppenheimer und L. Ginzburg vom Mount Sinai Hospital in New York erstmals anhand von Krankenbeobachtungen als „Ileitis terminalis“ oder „Ileitis regionalis“ beschrieben. |
Die Krankheit, die wir heute als Morbus Crohn bezeichnen, wurde 1932 von Burril Crohn, G.D. Oppenheimer und L. Ginzburg vom Mount Sinai Hospital in New York erstmals anhand von Krankenbeobachtungen als „Ileitis terminalis“ oder „Ileitis regionalis“ beschrieben [1].
Der Begriff Colitis ulcerosa wurde erstmalig 1859 von dem Pathologen Sir Samuel Wilks beschrieben, der bei Patienten einen entzündlich geröteten, oft mit Ulzera übersäten Dickdarm beobachten konnte [2]. |
Wörtlich übereinstimmend; ohne Hinweis auf eine Übernahme. |
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| [4.] Ves/Fragment 002 01 - Diskussion Bearbeitet: 17. June 2014, 20:11 Hindemith Erstellt: 17. June 2014, 15:04 (SleepyHollow02) | Fragment, Gesichtet, Pietzsch 2003, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 2, Zeilen: 1-7 |
Quelle: Pietzsch 2003 Seite(n): 3, Zeilen: 5ff |
|---|---|
| 1.1.1. Epidemiologie
Die Inzidenzraten der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen zeigen sowohl regionale als auch ethnische Unterschiede. Bei Schwarzen, Arabern, israelischen Juden, Franzosen, Italienern und Spaniern kommen diese Krankheitsbilder seltener vor. Hingegen erkrankten Juden, die in Europa oder Nordamerika leben sowie die Bevölkerung der restlichen westlichen industrialisierten Welt, häufiger an Morbus Crohn und Colitis ulcerosa [1] [2] [3]. 1. Karlinger, K., Gyorke, T., Mako, E., Mester, A., Tarjan, Z. (2000) The epidemiology and the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Eur J Radiol 35, 154-67. 2. Hyams, J.S. (2000) Inflammatory bowel disease. Pediatr Rev 21, 291-5. 3. Langholz, E., Munkholm, P., Davidsen, M., Nielsen, O.H., Binder, V. (1996) Changes in extent of ulcerative colitis: a study on the course and prognostic factors. Scand J Gastroenterol 31, 260-6. |
2.1 Epidemiologie
Die Inzidenzraten der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen zeigen sowohl regionale als auch ethnische Unterschiede: bei Schwarzen, Arabern, israelischen Juden, Franzosen, Italienern und Spaniern kommen die beiden Krankheiten seltener vor. Juden, die in Europa oder Nordamerika leben sowie die Bevölkerung der restlichen westlichen industrialisierten Welt erkranken häufiger an Morbus Crohn und Colitis ulcerosa. Allerdings sind keine geschlechtsspezifischen Unterschiede festzustellen (36, 39, 44, 48). 36. Hyams JS. Inflammatory bowel disease. Pediatr Rev 2000 Sep;21(9):291-5 39. Karlinger K, Gyorke T, Mako E, Mester A, Tarjan Z. The epidemiology and the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Eur J Radiol 2000 Sep;35(3):154-67 44. Langholz E, Munkholm P, Krasilnikoff PA, Binder V. Inflammatory bowel diseases with onset in childhood. Clinical features, morbidity, and mortality in a regional cohort. Scand J Gastroenterol 1997 Feb;32(2):139-47 48. Lochs H, Prainer C, Westphal G, Kiss A, Gangl A. [Clinical aspects and course of Crohn disease]. Dtsch Med Wochenschr 1985 Jun 28;110(26):1031-4 |
Kein Hinweis auf die Quelle. |
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| [5.] Ves/Fragment 002 07 - Diskussion Bearbeitet: 30. June 2014, 17:07 Hindemith Erstellt: 24. June 2014, 22:34 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Timmer 2004, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 2, Zeilen: 7-12 |
Quelle: Timmer 2004 Seite(n): 9, 19, Zeilen: 9: l. Spalte: 13ff; 19: r. Spalte: 11ff |
|---|---|
| Die frühesten Angaben zur Inzidenz von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen stammen aus Wales. Für den Morbus Crohn ist dabei ein erheblicher Inzidenzanstieg seit den Nachkriegsjahren bis in die 1970er Jahre auffällig. Chronisch entzündliche Darmerkrankungen treten in Deutschland mit einer Häufigkeit von etwa 5/105 (MC) bzw. 3/105 (CU) Neuerkrankungen pro Jahr auf. Frauen sind im Vergleich zu Männern geringfügig häufiger von MC betroffen, bei CU liegt ein umgekehrtes Verhältnis vor. | Die frühesten Angaben zur Inzidenz von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen stammen aus Cardiff in Wales [5]. [...] Für den MC ist dabei ein erheblicher, in allen Zentren parallel verlaufender Inzidenzanstieg seit den Nachkriegsjahren bis in die 1970er Jahre auffällig (Abb. 2.1 -1). [...]
[...] [Seite 19] Chronisch entzündliche Darmerkrankungen treten in Deutschland mit einer Häufigkeit von etwa 5/105 (MC) bzw. 3/105 (CU ohne Proktitis) Neuerkrankungen pro Jahr auf. Frauen sind im Vergleich zu Männern geringfügig häufiger von MC betroffen, bei CU liegt ein umgekehrtes Verhältnis vor. 5. Thomas GA. Millar-Jones D. Rhodes J, Roberts GM, Williams GT, Mayberry JF. Incidence of Crohn’s disease in Cardiff over 60 years: 1986-1990 an update. EurJ Gastroenterol Hepatol 1995:7(5): 401-5. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [6.] Ves/Fragment 002 12 - Diskussion Bearbeitet: 17. June 2014, 20:10 Hindemith Erstellt: 17. June 2014, 15:37 (SleepyHollow02) | Fragment, Gesichtet, Pietzsch 2003, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 2, Zeilen: 12-15 |
Quelle: Pietzsch 2003 Seite(n): 3, Zeilen: 11 ff. |
|---|---|
| Die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen können in allen Altersstufen auftreten, es hat sich jedoch herausgestellt, dass die Inzidenzrate einen Höhepunkt um das 20. Lebensjahr und einen weitern um das 60. Lebensjahr aufweist [1].
1. Karlinger, K., Gyorke, T., Mako, E., Mester, A., Tarjan, Z. (2000) The epidemiology and the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Eur J Radiol 35, 154-67. |
Die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen können in allen Altersstufen auftreten, es hat sich jedoch herausgestellt, dass die Inzidenzrate einen Höhepunkt um das 20. Lebensjahr und einen weiteren um das 60. Lebensjahr aufweist (39).
39. Karlinger K, Gyorke T, Mako E, Mester A, Tarjan Z. The epidemiology and the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Eur J Radiol 2000 Sep;35(3):154-67 |
Kein Hinweis auf die Quelle. Referenz wird mitübernommen. |
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| [7.] Ves/Fragment 002 15 - Diskussion Bearbeitet: 26. June 2014, 07:04 Hindemith Erstellt: 24. June 2014, 22:48 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Timmer 2004, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 2, Zeilen: 15-18 |
Quelle: Timmer 2004 Seite(n): 11, 12, Zeilen: 11: r. Spalte, letzter Abschnitt - 12: 1 |
|---|---|
| Bei einer weitgehend normalen Lebenserwartung und einem medianen Erkrankungsalter von zirka 35 Jahren wäre für den MC bei einer Inzidenz von 5,0/105 eine Prävalenz von 180/105, entsprechend etwa 0,2 %, anzunehmen. Dies entspricht in Deutschland insgesamt bis zu 150 000 MC Patienten [4].
4. Loffler, A., Glados, M. (1993) [Data on the epidemiology of Crohn disease in the city of Cologne]. Med Klin (Munich) 88, 516-9. |
Bei einer weitgehend normalen Lebenserwartung und einem medianen Erkrankungsalter von zirka 35 Jahren wäre für den MC bei einer Inzidenz von 5.0/105 eine Prävalenz von 180/105, entsprechend etwa 0,2%, anzunehmen. Dies entspräche in Deutschland insgesamt bis
[Seite 12] zu 150 000 Crohn-Patienten. |
Ein Zitat ist nicht gekennzeichnet. Die angegebene Quelle wird auch bei Timmer (2004) erwähnt und bezieht sich nur auf Köln, nicht auf Deutschland insgesamt. |
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| [8.] Ves/Fragment 002 19 - Diskussion Bearbeitet: 17. June 2014, 20:12 Hindemith Erstellt: 17. June 2014, 15:43 (SleepyHollow02) | Fragment, Gesichtet, Pietzsch 2003, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 2, Zeilen: 19-26 |
Quelle: Pietzsch 2003 Seite(n): 3, 4, Zeilen: 3: 24ff; 4: 1 |
|---|---|
| 1.1.2. Ätiologie
Die Ätiologie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen ist noch weitgehend unbekannt, folgende beeinflussende Faktoren werden diskutiert:
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2.2 Ätiologie
Die Ätiologie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen ist noch weitestgehend unbekannt, folgende beeinflussende Faktoren werden diskutiert:
[Seite 4:]
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Kein Hinweis auf die Quelle. Die in der Änderung der Reihenfolge zum Ausdruck kommende eigene Leistung ist eher klein. |
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| [9.] Ves/Fragment 003 04 - Diskussion Bearbeitet: 26. June 2014, 07:04 Hindemith Erstellt: 24. June 2014, 22:56 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Timmer 2004, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 3, Zeilen: 4-10 |
Quelle: Timmer 2004 Seite(n): 14, Zeilen: r. Spalte: 7ff |
|---|---|
| Angaben zur Inzidenz von CED bei asiatischen Immigranten liegen aus verschiedenen Zentren vor. Dabei scheinen Hindus und Sikhs vermehrt an CU zu erkranken, während die Häufigkeit bei Muslimen den europäischen Daten vergleichbar war. Deutlich seltener dagegen schien MC bei Hindus als bei Europäern und muslimischen Asiaten vorzukommen, dies wird u. a. auf unterschiedliches Rauchverhalten zurückgeführt. Die Interpretation ist jedoch schwierig, da keine Vergleichszahlen zur Ursprungsbevölkerung vorliegen [5].
5. Yang, S.K., Loftus, E.V., Jr., Sandborn, W.J. (2001) Epidemiology of inflammatory bowel disease in Asia. Inflamm Bowel Dis 7, 260-70. |
Angaben zur Inzidenz von CED bei asiatischen Immigranten liegen aus verschiedenen britischen Zentren sowie aus Südafrika, den USA und von den Fidschiinseln vor [2,18]. Dabei scheinen Hindus und Sikhs vermehrt an CU zu erkranken, während die Häufigkeit bei Muslimen den europäischen Daten vergleichbar war. Dagegen schien MC bei Hindus deutlich seltener als bei Europäern und muslimischen Asiaten vorzukommen. Dies wird u.a. auf unterschiedliches Rauchverhalten zurückgeführt. Die Interpretation ist jedoch schwierig, da keine Vergleichszahlen für die Ursprungsbevölkerung vorliegen;
2. Irvine EJ. Farrokhyar F. Swarbrick ET. A critical review of epidemiological studies in inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 2001: 36(1): 2-5. 18. Yang SK. Loftus EV, Jr.. Sandborn WJ. Epidemiology of inflammatory bowel disease in Asia. Inflamm Bowel Dis 2001:7(3): 260-70. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [10.] Ves/Fragment 003 11 - Diskussion Bearbeitet: 28. June 2014, 16:57 Singulus Erstellt: 23. June 2014, 00:09 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Holtmann und Neurath 2004, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 3, Zeilen: 11-23 |
Quelle: Holtmann und Neurath 2004 Seite(n): 42, 43, Zeilen: 42: r. Spalte: 48 ff.; 43: l. Spalte: 1 ff. |
|---|---|
| Zahlreiche Untersuchungen weisen auf eine Interaktion zwischen Umweltfaktoren und der Aktivierung des mukosalen Immunsystems bei CED hin. Rauchen ist bei CU ein protektiver Faktor, während es bei MC einen Risikofaktor für einen aggressiveren Krankheitsverlauf und die Entstehung eines postoperativen Rezidivs darstellt. In experimentellen Untersuchungen aktiviert Nikotin die humorale Immunität und erhöht die Schleimproduktion der Epithelzellen. Ferner hemmt Nikotin die Funktion von Th2-Zellen; dies könnte den protektiven Effekt bei CU, einer Th2 getriggerte Erkrankung, erklären [6].
Eine prospektive Studie an Patienten in Remission konnte zeigen, dass dauerhafter Stress, nicht aber kurzzeitige Stressereignisse mit einer erhöhten Schubfrequenz der CU einhergehen [7]. Auch tierexperimentelle Daten unterstützen einen möglichen Zusammenhang von Stress und Kolitisentwicklung. Cotton-top-Tamarine entwickeln in Gefangenschaft nach einiger Zeit eine spontane, ulzerierende Kolitis. Ferner zeigen Mäuse bei Haltung unter Stressbedingungen eine erhöhte Tendenz, eine experimentelle Kolitis auszubilden [8]. 6. Srivastava, E.D., Barton, J.R., O'Mahony, S., Phillips, D.I., Williams, G.T., Matthews, N., Ferguson, A., Rhodes, J. (1991) Smoking, humoral immunity, and ulcerative colitis. Gut 32, 1016-9. 7. Levenstein, S., Prantera, C., Varvo, V., Scribano, M.L., Andreoli, A., Luzi, C., Arca, M., Berto, E., Milite, G., Marcheggiano, A. (2000) Stress and exacerbation in ulcerative colitis: a prospective study of patients enrolled in remission. Am J Gastroenterol 95, 1213-20. 8. Herbert, T.B., Cohen, S. (1993) Stress and immunity in humans: a meta-analytic review. Psychosom Med 55, 364-79. |
Zahlreiche Untersuchungen weisen auf eine Interaktion zwischen Umweltfaktoren und der Aktivierung des muko- salen Immunsystems bei den CED hin. Rauchen ist bei der CU ein protektiver Faktor, während es beim MC einen Ri-
[Seite 43] sikofaktor für einen aggressiveren Krankheitsverlauf und die Entstehung eines postoperativen Rezidivs darstellt. In experimentellen Untersuchungen aktiviert Nikotin die humorale Immunität und erhöht die Schleimproduktion der Epithelzellen [81]. Ferner hemmt Nikotin die Funktion von Th2-T-Zellen. die bei der CU von Bedeutung zu sein scheinen, aber nicht die von Thl-T-Zellen. [...] Eine prospektive Studie an Patienten in Remission konnte zeigen, dass Langzeitstress, aber nicht kurzzeitige Stressereignisse mit einer erhöhten Schubfrequenz der CU einhergehen [82]. Auch tierexperimentelle Daten unterstützen einen möglichen Zusammenhang von Stress und Kolitisentwicklung. Cotton-top-Tamarine entwickeln in Gefangenschaft nach einiger Zeit eine spontane, ulzerierende Kolitis [83]. Ferner zeigen Mäuse bei Haltung unter Stressbedingungen eine erhöhte Tendenz, eine experimentelle Kolitis auszubilden. 81. Srivastava ED. Barton JR. O’Mahony S. Phillips Dl. Williams GT. Matthews N. et al. Smoking, humoral immunity, and ulcerative colitis. Gut 1991:32(9): 1016-9. 82. Levenstein S. Prantera C. Varvo V. Scribano ML, Andreoli A. Luzi C. et al. Stress and exacerbation in ulcerative colitis: a prospective study of patients enrolled in remission. Am J Gastroenterol 2000:95(5): 1213-20. 83. Herbert TB. Cohen S. Stress and immunity in humans: a meta-analytic review. Psychosom Med 1993; 55(4): 364-79. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [11.] Ves/Fragment 003 25 - Diskussion Bearbeitet: 22. June 2014, 17:56 Graf Isolan Erstellt: 21. June 2014, 21:51 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schreiber 2004, Schutzlevel sysop, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 3, Zeilen: 25-28 |
Quelle: Schreiber 2004 Seite(n): 22, Zeilen: l. Spalte: 36ff |
|---|---|
| Die Grundlage der genetischen Exploration der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen ist die immer wieder dokumentierte familiäre Häufung (bei ca. 10 % der Patienten) und die hohe Konkordanz in monozygoten Zwillingen (50 - 60 % gegenüber 4 % in dizygoten Zwillingen) [9].
9. Thompson, N.P., Driscoll, R., Pounder, R.E., Wakefield, A.J. (1996) Genetics versus environment in inflammatory bowel disease: results of a British twin study. Bmj 312, 95-6. |
Die Grundlage der genetischen Exploration der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen ist die immer wieder dokumentierte familiäre Häufung (bei ca. 10% der Patienten) [3] und die hohe Konkordanz in monozygoten Zwillingen (50 - 60 % gegenüber 4 % in dizygoten Zwillingen) [4].
3. Orholm M. Munkholm P. Langholz E. Nielsen OH. Sorensen IA. Binder V. Familial occurrence of inflammatory bowel disease. N Engl J Med 1991; 324: 84-8. 4. Thompson NP. Driscoll R. Pounder RE. Wakefield AJ. Genetics versus environment in inflammatory bowel disease: results of a British twin study. BMJ 1996: 312: 95-6. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. Die angegebene Quelle ist auf Englisch verfasst. |
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| [12.] Ves/Fragment 004 01 - Diskussion Bearbeitet: 28. June 2014, 17:15 Singulus Erstellt: 22. June 2014, 21:00 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schreiber 2004, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 4, Zeilen: 1-14 |
Quelle: Schreiber 2004 Seite(n): 22, 23, Zeilen: 22: letztes Wort - 23: 1ff |
|---|---|
| Solche Kopplungsstudien haben bei CED bereits bis heute acht Regionen mit hoher statistischer Wahrscheinlichkeit identifiziert. Ein Durchbruch war 2001 die Identifikation des ersten Krankheitsgens in der Kopplungsregion „IBD1“ auf Chromosom 16q [10] [11] [12]. Drei Varianten im NOD2-Gen sind im hohen Maß mit dem Auftreten des Morbus Crohn assoziiert. Dabei ist der wesentliche Risikoträger eine C-Insertion im Exon 11 (1007insC), die den Leserahmen für die Translation verändert und zum Einbau eines Stop-Codons in der Aminosäureposition 1007 führt. Sowohl homozygote Träger (d. h. beide Kopien des NOD2-Gens tragen die 1007insC-Variante) als auch kombiniert Heterozygote, die jedoch in der zweiten Kopie des Gens eine der übrigen Varianten (R702W im Exon 4 und G908R im Exon 8) tragen, sind in hohem Maße dazu veranlagt, einen Morbus Crohn zu entwickeln. Das Risiko liegt ca. 30 - 100fach über dem der Normalbevölkerung [13]. Interessanterweise ist das Vorliegen der 1007insC-Variante mit einer hohen Wahrscheinlichkeit des Ileumbefalls gekoppelt [13] [14].
10. Hugot, J.P., Chamaillard, M., Zouali, H., Lesage, S., Cezard, J.P., Belaiche, J., Almer, S., Tysk, C., O'Morain, C.A., Gassull, M., Binder, V., Finkel, Y., Cortot, A., Modigliani, R., Laurent-Puig, P., Gower-Rousseau, C., Macry, J., Colombel, J.F., Sahbatou, M., Thomas, G. (2001) Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease. Nature 411, 599-603. 11. Ogura, Y., Bonen, D.K., Inohara, N., Nicolae, D.L., Chen, F.F., Ramos, R., Britton, H., Moran, T., Karaliuskas, R., Duerr, R.H., Achkar, J.P., Brant, S.R., Bayless, T.M., Kirschner, B.S., Hanauer, S.B., Nunez, G., Cho, J.H. (2001) A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease. Nature 411, 603-6. 12. Hampe, J., Cuthbert, A., Croucher, P.J., Mirza, M.M., Mascheretti, S., Fisher, S., Frenzel, H., King, K., Hasselmeyer, A., MacPherson, A.J., Bridger, S., van Deventer, S., Forbes, A., Nikolaus, S., Lennard-Jones, J.E., Foelsch, U.R., Krawczak, M., Lewis, C., Schreiber, S., Mathew, C.G. (2001) Association between insertion mutation in NOD2 gene and Crohn's disease in German and British populations. Lancet 357, 1925-8. 13. Hampe, J., Grebe, J., Nikolaus, S., Solberg, C., Croucher, P.J., Mascheretti, S., Jahnsen, J., Moum, B., Klump, B., Krawczak, M., Mirza, M.M., Foelsch, U.R., Vatn, M., Schreiber, S. (2002) Association of NOD2 (CARD 15) genotype with clinical course of Crohn's disease: a cohort study. Lancet 359, 1661-5. 14. Cuthbert, A.P., Fisher, S.A., Mirza, M.M., King, K., Hampe, J., Croucher, P.J., Mascheretti, S., Sanderson, J., Forbes, A., Mansfield, J., Schreiber, S., Lewis, C.M., Mathew, C.G. (2002) The contribution of NOD2 gene mutations to the risk and site of disease in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 122, 867-74. |
Solche
[Seite 23] genomweiten Kopplungsstudien haben bei CED acht Regionen mit hoher statistischer Wahrscheinlichkeit identifiziert. [...] Ein Durchbruch war 2001 die Identifikation des ersten Krankheitsgens in der Kopplungsregion «IBDl" auf Chromosom 16q [15-17]. Drei Varianten im NOD2-Gen (neue Nomenklatur: CARD15) sind in hohem Maß mit dem Auftreten des MC assoziiert (Abb. 2.2-1). Dabei ist der wesentliche Risikoträger eine C-Insertion im Exon 11 (1007insC), die durch Verschiebung des Leserahmens zu einem Abbruch (Trunkierung) des Proteins im Leucinreichen Teil während der Translation führt. Sowohl homozygote Träger (d.h. beide Kopien des NOD2-Gens tragen die 1007insC-Variante) als auch Heterozygote, die jedoch in der zweiten Kopie des Gens eine der übrigen Varianten (R702W im Exon 4 und G908R im Exon 8) tragen (sog. «compound“-Heterozygote). sind in hohem Maße dazu veranlagt, einen MC zu entwickeln. Das Risiko liegt ca. 30- bis lOOfach über dem der Normalbevölkerung [18]. Interessanterweise ist das Vorliegen der 1007insC-Variante mit einer hohen Wahrscheinlichkeit des lleumbefalls gekoppelt ([18.19]. Abb. 2.2-2, Tab. 22-1). 15. Hugot JP. Chamaillard M. Zouali H. Lesage S. Cezard JP. Belaiche J. Aimer S. Tysk C. O Morain CA. Gassull M. Binder V. Finkel Y. Cortot A. Modigliani R. Laurent-Puig P. Gower- Rousseau C. Macry J. Colombel JF. Sahbatou M. Thomas G. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease. Nature 2001:411: 599-603. 16. Ogura Y. Bonen DK. Inohara N. Nicolae DU Chen FF. Ramos R. Britton H. Moran T. Karaliuskas R. Duerr RH. Achkar JP. Brant SR. Bayless TM. Kirschner BS. Hanauer SB. Nunez G. Cho JH. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease. Nature 2001:411:603-6. 17. Hampe J. Cuthbert A. Croucher PJ. Mirza MM. Mascheretti S. Fisher S. Frenzel H. King K. Hasselmeyer A. MacPherson AJ. Bridger S. van Deventer S. Forbes A. Nikolaus S. Lennard-Jones JE. Foelsch UR. Krawczak M. Lewis C. Schreiber S. Mathew CG. Association between insertion mutation in NOD2-Gene and Crohn's disease in German and British populations. Lancet 2001: 357:1925-8. 18. Hampe J. Grebe J. Nikolaus S. Solberg C. Croucher PJP Mascheretti S. Jahnsen J. Moum B. Klump B. Krawczak M. Mirza MM. Fôlsch UR. Vatn M. Schreiber S.NOD2Ccnotype and clinical course of Crohn's disease. Lancet 2002: 359:1661-5. 19. Cuthbert AP Fisher SA. Mirza MM. King K. Hampe J. Croucher PJ. Mascheretti S. Sanderson J. Forbes A. Mansfiekl J. Schreiber S. Lewis CM. Mathew CG. The contribution of NOD2-Gene mutations to the risk and site of disease in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2002:122(4): 867-74. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [13.] Ves/Fragment 004 14 - Diskussion Bearbeitet: 29. June 2014, 21:42 WiseWoman Erstellt: 23. June 2014, 01:37 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Holtmann und Neurath 2004, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 4, Zeilen: 14-27 |
Quelle: Holtmann und Neurath 2004 Seite(n): 35, 36, Zeilen: 35: Abbildung, r. Spalte: 5ff; 36 |
|---|---|
| Es könnte sein, dass NOD2 eine Rolle in der physiologisch kontrollierten Stimulation des intestinalen Immunsystems spielt. Ein Funktionsverlust von NOD2 würde dazu führen, dass die physiologische Hyporeaktivität nicht ausgebildet wird oder die frühzeitige Elimination des Pathogens unter Vermeidung einer spezifischen Immunantwort unterbleibt. Beides hätte eine verstärkte Aktivierung des intestinalen Immunsystems zur Folge. Diese Hypothesen müssen aber durch weiterführende Untersuchungen noch bestätigt werden.
[Abb. 1: Struktur des NOD2.] Das NOD2-Protein besteht aus 1040 Aminosäuren und wird unter anderem in Monozyten und Epithelzellen exprimiert. Am N-Terminus befinden sich 2 CARD-Motive (caspase recruitment domain), die strukturell mit den Todesdomänen des TNF-Rezeptors verwandt sind. Der C-Terminus des Proteins wird durch 10 LRRs (Leucine rich repeats) gebildet. Durch diese LRRs besitzt NOD2 strukturelle Ähnlichkeit mit den TLRs (Toll-like Rezeptoren) und könnte somit ebenfalls als intrazellulärer Rezeptor für mikrobielle Bestandteile dienen [15] [16]. 15. Strober, W., Murray, P.J., Kitani, A., Watanabe, T. (2006) Signalling pathways and molecular interactions of NOD1 and NOD2. Nat Rev Immunol 6, 9-20. 16. Watanabe, T., Kitani, A., Strober, W. (2005) NOD2 regulation of Toll-like receptor responses and the pathogenesis of Crohn's disease. Gut 54, 1515-8. |
Abbildung 2.3-7 Struktur von NOD2.
Das NOD2-Protein besteht aus 1040 Aminosäuren und wird in Monozyten und Epithelzellen exprimiert. Am N-Terminus befinden sich 2 CARD-Motive (caspase recruitment domain), die strukturell mit den Todesdomänen des TNF-Rezeptors 1 und des Apoptosereceptors Fas verwandt sind. Der C-Terminus des Proteins wird durch 10 LRRs (Leucine-rich repeats) gebildet. Durch diese LRRs besitzt NOD2 strukturelle Ähnlichkeit mit den TLRs (Toll-like receptors) und könnte ebenfalls als intrazellulärer Rezeptor für mikrobielle Bestandteile dienen. [...] Es könnte aber sein, dass NOD2 eine Rolle in der physiologischen kontrollierten Stimulation des intestinalen Immunsystems spielt oder in der frühen Abwehr von mikrobiellen Pathogenen durch das angeborene Immunsystem (Abb. 2.3-8). Ein Funktionsverlust von NOD2 würde dazu führen, dass die physiologische [S. 36] Hyporeaktivität nicht ausgebildet wird oder die frühzeitige Elimination des Pathogens unter Vermeidung einer spezifischen Immunantwort unterbleibt. Beides hätte eine verstärkte Aktivierung des intestinalen Immunsystems zu Folge. Diese Hypothesen müssen aber durch weiterführende Untersuchungen noch bestätigt werden. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [14.] Ves/Fragment 005 02 - Diskussion Bearbeitet: 20. June 2014, 22:49 Hindemith Erstellt: 17. June 2014, 21:09 (Graf Isolan) | Fragment, Gesichtet, Pietzsch 2003, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 5, Zeilen: 2-20 |
Quelle: Pietzsch 2003 Seite(n): 4-5, Zeilen: 4:27-34 - 5:1-10 |
|---|---|
| 1.1.2.3. Infektiöse Ursachen
Neben den genetischen und umweltbedingten Faktoren sind auch infektiöse Ursachen der Erkrankungen in Betracht zu ziehen. Im Vordergrund steht dabei das Mycobakterium avium subspecies paratuberkulosis (Mycobakterium paratuberkulosis). Es wurde 1895 als Krankheitserreger der „Johnes Erkrankung“ entdeckt. Die Johnes Erkrankung steht für eine chronisch entzündliche Darmerkrankung der Wiederkäuer, die durch eine granulomatöse Entzündung charakterisiert ist. Es ist dabei denkbar, dass die Patienten den Erreger über die Nahrung (Fleisch, Milchprodukte) aufnehmen. Dass nicht alle, die diesen potentiell pathogenen Erreger im Darm aufweisen, an Morbus Crohn erkranken, wäre nicht verwunderlich, da auch nur bei etwa 10 % der mit Mycobakterium tuberkulosis Infizierten die Erkrankung ausbricht. In genetisch prädisponierten Patienten könnte der Erreger zu einer chronischen Infektion führen und die Persistenz des Erregers könnte für eine getriggerte abnorme Immunantwort verantwortlich gemacht werden, die dann zu Gewebeschädigung und schlussendlich zu der Erkrankung Morbus Crohn führt. Zudem gelang mittels Polymerase- Ketten-Reaktion der Nachweis, dass Mycobakterium paratuberkulosis bei Morbus Crohn Patienten häufiger im Darmgewebe vorzufinden ist (63 %) als bei Patienten mit Colitis ulcerosa- (15,5 %) oder Kontrollen (16 %). Sowohl in der Milch infizierter Rinder als auch in der Milch stillender Morbus Crohn Patientinnen konnte Mycobakterium paratuberkulosis gefunden werden [17] [18] [19]. Eine sichere Identifizierung als kausaler Krankheitserreger konnte jedoch bislang nicht erbracht werden [20]. 17. Chamberlin, W., Graham, D.Y., Hulten, K., El-Zimaity, H.M., Schwartz, M.R., Naser, S., Shafran, I., El-Zaatari, F.A. (2001) Review article: Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis as one cause of Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 15, 337-46. 18. Hulten, K., El-Zimaity, H.M., Karttunen, T.J., Almashhrawi, A., Schwartz, M.R., Graham, D.Y., El-Zaatari, F.A. (2001) Detection of Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis in Crohn's diseased tissues by in situ hybridization. Am J Gastroenterol 96, 1529-35. 19. Hulten, K., Almashhrawi, A., El-Zaatari, F.A., Graham, D.Y. (2000) Antibacterial therapy for Crohn's disease: a review emphasizing therapy directed against mycobacteria. Dig Dis Sci 45, 445-56. 20. Mishina, D., Katsel, P., Brown, S.T., Gilberts, E.C., Greenstein, R.J. (1996) On the etiology of Crohn disease. Proc Natl Acad Sci U S A 93, 9816-20. |
[Seite 4]
Neben den genetischen und umweltbedingten Faktoren sind auch infektiöse Ursachen der Erkrankungen in Betracht zu ziehen. Im Vordergrund steht dabei das Mycobakterium avium subsp. paratuberkulosis (Mycobakterium paratuberkulosis). Es wurde 1895 als Krankheitserreger der Johnes disease entdeckt. Johnes disease steht für eine chronisch entzündliche Darmerkrankung der Wiederkäuer, die durch eine granulomatöse Entzündung charakterisiert ist. Es ist dabei denkbar, dass die Patienten den Erreger über die Nahrung (Fleisch, Milchprodukte) aufnehmen. Dass nicht alle, die den Erreger im Darm aufweisen, an Morbus Crohn erkranken, wäre nicht verwunderlich, da auch nur bei etwa 10% der mit [Seite 5] Mycobakterium tuberkulosis Infizierten die Erkrankung ausbricht. In genetisch prädisponierten Patienten könnte der Erreger zu einer chronischen Infektion führen, die Persistenz des Erregers könnte für eine getriggerte abnorme Immunantwort verantwortlich gemacht werden, die dann zu Gewebeschädigung und schlussendlich zu der Erkrankung Morbus Crohn führt. Zudem gelang mittels Polymerase-Ketten-Reaktion der Nachweis, dass Mycobakterium paratuberkulosis bei Morbus Crohn Patienten häufiger im Darmgewebe vorzufinden ist als bei Colitis ulcerosa- oder Kontrollpatienten (63%, 15,5%, 16%). Sowohl in der Milch infizierter Rinder als auch in der Milch stillender Morbus Crohn Patientinnen konnte Mycobakterium paratuberkulosis gefunden werden (9, 33, 34, 16). Eine sichere Identifizierung als kausaler Krankheitserreger konnte jedoch bislang nicht erbracht werden (35, 36, 39, 52). 9. Chamberlin W, Graham DY, Hulten K, El-Zimaity HM, Schwartz MR, Naser S, Shafran I, El-Zaatari FA. Review article: Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis as one cause of Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2001 Mar;15(3):337-46 16. El-Zaatari FA, Osato MS, Graham DY. Etiology of Crohn's disease: the role of Mycobacterium avium paratuberculosis. Trends Mol Med 2001 Jun;7(6):247-52 33. Hulten K, El-Zimaity HM, Karttunen TJ, Almashhrawi A, Schwartz MR, Graham DY, El-Zaatari FA. Detection of Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis in Crohn`s diseased tissues by in situ hypridization. Am J Gastroenterol 2001 May;96(5):1529-35 34. Hulten K, Karttunen TJ, El-Zimaity HM, Naser SA, Collins MT, Graham DY, El-Zaatari FA. Identification of cell wall deficient forms of M. avium subsp. paratuberculosis in paraffin embedded tissues from animals with Johne's disease by in situ hybridization. J Microbiol Methods 2000 Oct;42(2):185-95 35. Hyams JS. Crohn's disease in children. Pediatr Clin North Am 1996 Feb;43(1):255-77 36. Hyams JS. Inflammatory bowel disease. Pediatr Rev 2000 Sep;21(9):291-5 39. Karlinger K, Gyorke T, Mako E, Mester A, Tarjan Z. The epidemiology and the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Eur J Radiol 2000 Sep;35(3):154-67 52. Mishina D, Katsel P, Brown ST, Gilberts EC, Greenstein RJ. On the etiology of Crohn disease. Proc Natl Acad Sci U S A 1996 Sep 3;93(18):9816-20 |
Ohne Hinweis auf eine Übernahme. |
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| [15.] Ves/Fragment 005 21 - Diskussion Bearbeitet: 30. June 2014, 17:07 Hindemith Erstellt: 24. June 2014, 23:03 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Timmer 2004, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 5, Zeilen: 21-25 |
Quelle: Timmer 2004 Seite(n): 17, Zeilen: r. Spalte: letzter Abschnitt |
|---|---|
| 1.1.2.4. Psychische Faktoren
Die Colitis ulcerosa wurde ursprünglich zu den klassischen psychosomatischen Erkrankungen gezählt. Auch heute noch findet sich sowohl bei Patienten als vor allem auch bei vielen Ärzten erstaunlich häufig die Vorstellung, dass bestimme [sic] Persönlichkeitsstrukturen die Ausprägung einer CU begünstigen. Dies ist jedoch durch keine Studie belegt [21] [22]. 21. Moser, G. (2001) [Guidelines of the DGVS. Psychosomatic aspects. German Society of Digestive and Metabolic Diseases]. Z Gastroenterol 39, 67-8. 22. Enck, P., Schafer, R. (1996) [Psychosocial factors in Crohn disease--an overview]. Z Gastroenterol 34, 708-13. |
Psychische Faktoren
Die CU wurde ursprünglich zu den klassischen psychosomatischen Erkrankungen gezählt. Auch heute noch findet sich sowohl bei Patienten als vor allem auch bei vielen Ärzten erstaunlich häufig die Vorstellung, dass bestimmte Persönlichkeitsstrukturen die Ausprägung einer CED begünstigen. Dies ist jedoch durch keine Studie belegt [48, 49]. 48. Moser G. Leitlinie der DGVS: Psychosomatische Aspekte. Deutsche Gesellschaft fur Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen. Z Gastroenterol 2001 Jan: 39(1): 67-8 2001: 39(1): 67-8. 49. Enck P. Schafer R. (Psychosocial factors in Crohn’s disease - an overview], Z Gastroenterol 1996: 34(10): 708-13. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [16.] Ves/Fragment 005 25 - Diskussion Bearbeitet: 20. June 2014, 22:49 Hindemith Erstellt: 18. June 2014, 08:45 (Graf Isolan) | Fragment, Gesichtet, Pietzsch 2003, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 5, Zeilen: 25-28 |
Quelle: Pietzsch 2003 Seite(n): 5, Zeilen: 13-16 |
|---|---|
| Es wird jedoch beschrieben, dass Depressionen unter den Betroffenen häufiger anzutreffen sind als in der Normalbevölkerung. Dies könnte jedoch auch eine Folge der chronischen Erkrankung und der damit verbundenen Lebensbeeinträchtigung darstellen. | Es wird jedoch beschrieben, dass Depressionen unter den Betroffenen häufiger anzutreffen sind als in der Normalbevölkerung. Dies stellt jedoch eher eine Folge der chronischen Erkrankung und der damit verbundenen Lebensbeeinträchtigung dar (6, 53). |
Ohne Hinweis auf eine Übernahme. |
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| [17.] Ves/Fragment 006 03 - Diskussion Bearbeitet: 29. June 2014, 21:57 WiseWoman Erstellt: 23. June 2014, 02:06 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Holtmann und Neurath 2004, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 6, Zeilen: 3-32 |
Quelle: Holtmann und Neurath 2004 Seite(n): 28, 29, 34, 36, Zeilen: 28: l. Spalte: 17ff; 29: l. Spalte: 1ff; 34: l. Spalte: 19ff: 36: l. Spalte: 8ff |
|---|---|
| Die natürliche Darmflora und die Nahrung stellen ein immenses Antigenreservoir dar, dem gegenüber das intestinale Immunsystem zum Schutz des Organismus eine Hyporeaktivität (Toleranz) aufweisen muss. Gleichzeitig muss das intestinale Immunsystem jedoch in der Lage sein, auf pathogene Antigene im Darmlumen mit einer effektiven Antikörper- und zellvermittelten Immunreaktion zu antworten, ohne eine den Organismus ebenfalls schädigende systemische Entzündung auszulösen. Diese Hyporeaktivität des intestinalen Immunsystems ist dabei nicht als passive Tolerierung zu verstehen, sondern als aktive Hemmung, die das Ergebnis komplexer Regulationsmechanismen des zellulären und humoralen Immunsystems darstellt [23] [24]. Von der Hyporeaktivität des intestinalen Immunsystems ist die orale Toleranz zu unterscheiden, die im engeren Sinne das Ausbleiben einer Immunantwort des peripheren Immunsystems auf ein orales Antigen beschreibt. Dabei besteht eine funktionelle Beziehung zwischen Hyporeaktivität und oraler Toleranz. Voraussetzung für die jeweils angemessene Immunantwort ist, dass das Immunsystem in der Lage ist, die Antigene zu erkennen. Das intestinale Immunsystem lässt sich deshalb strukturell und funktionell in einen afferenten Arm der Antigen-Aufnahme, -Prozessierung und –Präsentation und einen efferenten Arm der Immunantwort unterscheiden.
In Anbetracht der komplexen und interaktiven Natur des intestinalen Immunsystems und seiner vielfältigen Aufgaben ist es offensichtlich, dass dieses System hoch empfindlich gegenüber Störungen ist. Die klinischen Manifestationen der CED sind Folge des gestörten Wechselspiels zwischen Wirt und Umwelt an der mukosalen Grenzfläche des Intestinums. CED scheinen sich bei Patienten mit einer genetischen Prädisposition zu entwickeln, die bestimmten Umweltfaktoren ausgesetzt sind, wobei hier bakterielle Antigene eine Schlüsselrolle zu spielen scheinen. Begünstigt durch eine unzureichende Aktivierung antiinflammatorischer Mechanismen bzw. durch ein Überwiegen pro-inflammatorischer Faktoren kommt es zu einer perpetuierten Aktivierung des mukosalen Immunsystems. Die akute und chronische Entzündung des Darmes geht mit einer Aktivierung der Lamina propia T-Zellen einher, die sich u.a. in einer gesteigerten Zytokinproduktion manifestiert. Hierbei zeigen sich deutliche Unterschiede im Zytokinmuster zwischen MC und CU. CD4+-T-Zellen von MC Patienten produzieren vor allem die pro-inflammatorischen Th1-Zytokine TNF-α und IFN-γ [ [25] [26].] 23. Duchmann, R., Kaiser, I., Hermann, E., Mayet, W., Ewe, K., Meyer zum Buschenfelde, K.H. (1995) Tolerance exists towards resident intestinal flora but is broken in active inflammatory bowel disease (IBD). Clin Exp Immunol 102, 448-55. 24. Duchmann, R., Schmitt, E., Knolle, P., Meyer zum Buschenfelde, K.H., Neurath, M. (1996) Tolerance towards resident intestinal flora in mice is abrogated in experimental colitis and restored by treatment with interleukin-10 or antibodies to interleukin-12. Eur J Immunol 26, 934-8. 25. Fuss, I.J., Neurath, M., Boirivant, M., Klein, J.S., de la Motte, C., Strong, S.A., Fiocchi, C., Strober, W. (1996) Disparate CD4+ lamina propria (LP) lymphokine secretion profiles in inflammatory bowel disease. Crohn's disease LP cells manifest increased secretion of IFN-gamma, whereas ulcerative colitis LP cells manifest increased secretion of IL-5. J Immunol 157, 1261-70. 26. Plevy, S.E., Landers, C.J., Prehn, J., Carramanzana, N.M., Deem, R.L., Shealy, D., Targan, S.R. (1997) A role for TNF-alpha and mucosal T helper-1 cytokines in the pathogenesis of Crohn's disease. J Immunol 159, 6276-82. |
Die natürliche Darmflora und die Nahrung stellen ein immenses Antigenreservoir dar. dem gegenüber das intestinale Immunsystem zum Schutz des Organismus eine Hyporeaktivität aufweisen muss. Gleichzeitig muss das intestinale Immunsystem jedoch in der Lage sein, auf krankmachende Antigene im Darmlumen mit einer effektiven Antikörper- und zellvermittelten Immunreaktion zu antworten, ohne eine den Organismus ebenfalls schädigende systemische Entzündung auszulösen. Diese Hyporeaktivität des intestinalen Immunsystems ist dabei nicht als passive Tolerierung zu verstehen, sondern als aktive Hemmung, die das Ergebnis komplexer Regulationsmechanismen des zellulären und humoralen Immunsystems ist. Von der Hyporeaktivität des intestinalen Immunsystems ist die orale Toleranz zu unterscheiden, die im engeren Sinne das Ausbleiben einer Immunantwort des peripheren Immunsystems auf ein orales Antigen beschreibt. Dabei besteht eine funktionelle Beziehung zwischen Hyporeaktivität und oraler Toleranz.
[...] Voraussetzung für die jeweils angemessene Immunantwort - ob lokal auf der Ebene der Mukosa oder systemisch - ist. dass das Immunsystem in der Lage ist. die Antigene zu erkennen. Das intestinale Immunsystem lässt sich deshalb strukturell und funktionell in einen afferenten Arm der Antigenaufnahme, -prozessierung und -Präsentation (besonders Peyersche Plaques. Lymphfolli- [Seite 29] kel und mesenteriale Lymphknoten) und einen efferenten Arm der Immunantwort (Lamina propria und intrae-pitheliale Lymphozyten) unterscheiden. [Seite 34] In Anbetracht der komplexen und interaktiven Natur des intestinalen Immunsystems und seiner vielfältigen Aufgaben ist es offensichtlich, dass dieses System hoch empfindlich gegenüber Störungen ist. Die klinischen Manifestationen der CED sind Folge des gestörten Wechselspiels zwischen Wirt und Umwelt an der mukosalen Grenzfläche des Intestinums. [...] CED scheinen sich bei Patienten mit einer genetischen Suszeptibilität zu entwickeln, die bestimmten Umweltfaktoren ausgesetzt sind, wobei hier bakterielle Antigene eine Schlüsselrolle zu spielen scheinen (Abb. 2.3-6). Begünstigt durch eine unzureichende Aktivierung antiinflammatorischer Mechanismen bzw. durch ein Überwiegen proinflammatorischer Faktoren kommt es zu einer perpetuierten Aktivierung des mukosalen Immunsystems. [Seite 36] Die akute und chronische Entzündung des Darmes geht mit einer Aktivierung der Lamina-propria-T-Zellen einher, die sich u.a. in einer gesteigerten Zytokinproduktion manifestiert. Hierbei zeigen sich deutliche Unterschiede im Zytokinmuster zwischen MC und CU. CD4+-T-Zellen beim MC produzieren vor allem die proinflammatorischen Th1-Zytokine TNF-α und IFN-γ [28,29]. 28. Fuss IJ, Neurath M, Boirivant M. Klein JS, de la Motte C. Strong SA, et al. Disparate CD4" lamina propria (LP) lymphokine secretion profiles in inflammatory bowel disease. Crohn’s disease LP cells manifest increased secretion of IFN-gamma, whereas ulcerative colitis LP cells manifest increased secretion of IL-5. J Immunol 1996; 157(3): 1261-70. 29. Plevy SE, Landers CJ, Prehn J, Carramanzana NM, Deem RL, Shealy D, et al. A role for TNF-alpha and mucosal T helper-1 cytokines in the pathogenesis of Crohn’s disease. J Immunol 1997; 159(12): 6276-82. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. Die angegebenen Quellen sind auf Englisch verfasst und können daher den Wortlaut nicht enthalten. |
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| [18.] Ves/Fragment 007 01 - Diskussion Bearbeitet: 28. June 2014, 16:23 Singulus Erstellt: 23. June 2014, 07:16 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Holtmann und Neurath 2004, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 7, Zeilen: 1-6 |
Quelle: Holtmann und Neurath 2004 Seite(n): 36, Zeilen: l. Spalte: 17-23 |
|---|---|
| Die Th2-Zytokine IL-4 und IL-5 werden dagegen bei MC vermindert produziert. Bei der Colitis ulcerosa ist die Produktion von IFN-γ nicht erhöht, dagegen aber die von IL-5 [26].
Es kann mittlerweile als gesichert gelten, dass MC eine Th1-vermittelte Erkrankung ist. Die Einordnung der CU als Th2-vermittelt ist allerdings nicht eindeutig möglich da das Th2-Zytokin IL-4 bei der CU vermindert ist [...] 26. Plevy, S.E., Landers, C.J., Prehn, J., Carramanzana, N.M., Deem, R.L., Shealy, D., Targan, S.R. (1997) A role for TNF-alpha and mucosal T helper-1 cytokines in the pathogenesis of Crohn's disease. J Immunol 159, 6276-82. |
Die Th2-Zytokine IL-4 und IL-5 werden dagegen bei MC vermindert produziert. Bei CU ist die Produktion von IFN-γ nicht erhöht, dagegen aber die von IL-5. Es kann mittlerweile als gesichert gelten, dass der MC eine Th1-vermittelte Erkrankung ist (Abb. 2.3-9). Die Einordnung der CU als Th2-vermittelt ist allerdings nicht möglich, da das Th2-Zytokin IL-4 bei CU vermindert ist. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. Fortsetzung von Ves/Fragment_006_03. |
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| [19.] Ves/Fragment 007 08 - Diskussion Bearbeitet: 22. June 2014, 14:04 Singulus Erstellt: 22. June 2014, 09:31 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, Pietzsch 2003, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 7, Zeilen: Abbildung |
Quelle: Pietzsch 2003 Seite(n): 6, Zeilen: Abbildung |
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Abb. 2: Schema für die mögliche immunologische Ätiologie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen |
Abb. 1: Schema für die mögliche immunologische Ätiologie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [20.] Ves/Fragment 008 01 - Diskussion Bearbeitet: 28. June 2014, 16:59 Singulus Erstellt: 23. June 2014, 07:30 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Holtmann und Neurath 2004, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 8, Zeilen: 1-22 |
Quelle: Holtmann und Neurath 2004 Seite(n): 41, 42, Zeilen: 41: l. Spalte: 14ff - 42: l. Spalte: 1ff |
|---|---|
| 1.1.2.6. Mikrobiota
In direkter Beziehung zur Störung der intestinalen Barriere steht die Rolle von mikrobiellen Faktoren. Seit langem wird bei MC eine Infektion mit Mycobacterium paratuberculosis und dem Masernvirus diskutiert, die Datenlage ist jedoch widersprüchlich [27]. Die Wirksamkeit der anti-inflammatorischen Therapien lässt eine direkte infektiöse Ursache des MC unwahrscheinlich erscheinen. Außerdem scheint ein geringer Hygienestatus in der Kindheit gegen die Krankheit zu schützen. Es wird spekuliert, dass dieselben Gene, die zur Entwicklung des MC prädisponieren, einen Selektionsvorteil geboten haben durch Schutz vor anderen Infektionen. So führen Wurminfektionen zu einer Typ-2-Helferzellantwort (Th2), die ein Gegengewicht zur Th1 Antwort darstellen könnte, die bei MC vorherrscht. Es gibt Untersuchungen, dass die Zusammensetzung der Darmflora bei Patienten mit MC verändert ist, die Ergebnisse sind jedoch teilweise widersprüchlich. Die Unterbrechung der Darmpassage durch einen temporären Anus praeter kann die distale Darmentzündung zur Abheilung bringen. Nach Wiederherstellung der Passage kommt es aber zu einem Rezidiv. Die zwischenzeitliche Instillation von Darminhalt in den distalen Darmabschnitt führt schon zu erneuten Läsionen. Diese Beobachtungen beweisen zwar nicht, dass es sich bei dem pathogenen Agens um bakterielle Antigene handelt, es gilt jedoch: „The enemy is in the fecal stream“ [28]. Eine Arbeit konnte zeigen, dass sich in der Mukosa von Patienten mit CED hohe Konzentrationen fäkaler Bakterien mit bakteriellen Einschlusskörperchen in den Epithelzellen befinden, die mit dem Schweregrad der Entzündung korrelieren [29]. Es wurde daraus gefolgert, dass die Veränderungen in der Darmflora bei CED nicht Folge der Entzündung sind, sondern Ausdruck einer gestörten intestinalen Barriere bei CED. 27. Sartor, R.B. (1997) Review article: How relevant to human inflammatory bowel disease are current animal models of intestinal inflammation? Aliment Pharmacol Ther 11 Suppl 3, 89-96; discussion 96-7. 28. Sartor, R.B. (1998) Postoperative recurrence of Crohn's disease: the enemy is within the fecal stream. Gastroenterology 114, 398-400. 29. Swidsinski, A., Ladhoff, A., Pernthaler, A., Swidsinski, S., Loening-Baucke, V., Ortner, M., Weber, J., Hoffmann, U., Schreiber, S., Dietel, M., Lochs, H. (2002) Mucosal flora in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 122, 44-54. |
Rolle von mikrobiellen Faktoren
In direkter Beziehung zur Störung der intestinalen Barriere steht die Rolle von mikrobiellen Faktoren. Seit langem wird beim MC eine Infektion mit Mycobacterium paratuberculosis und dem Masernvirus diskutiert, die Datenlage ist jedoch widersprüchlich [72]. Die Wirksamkeit der antiinflammatorischen Therapien lässt eine direkte infektiöse Ursache des MC unwahrscheinlich erscheinen. Außerdem scheint ein geringer Hygienestatus in der Kindheit gegen die Krankheit zu schützen. Es wird spekuliert, dass dieselben Gene, die zur Entwicklung eines MC prädisponieren, einen Selektionsvorteil geboten haben durch Schutz vor anderen Infektionen. So führen Wurminfektionen zu einer Typ-2-Helferzellantwort (Th2). die ein Gegengewicht zur Th1-Antwort darstellen könnte, die beim MC vorherrscht. Es gibt Untersuchungen. dass die Zusammensetzung der Darmflora bei Patienten mit MC verändert ist. die Ergebnisse sind jedoch teilweise widersprüchlich. Die Unterbrechung der Darmpassage durch einen temporären Anus praeter kann die distale Darmentzündung zur Abheilung bringen, nach Wiederherstellung der Passage kommt es aber zu einem Rezidiv. Die zwischenzeitliche Instillation von Darminhalt in den distalen Darmabschnitt führt schon zu erneuten Läsionen. Diese Beobachtungen beweisen zwar nicht, dass es sich bei dem pathogenen Agens um bakterielle Antigene handelt. Es gilt jedoch: .The enemy is in the fecal stream“ [73]. Eine aktuelle Arbeit konnte zeigen, dass sich in der Mukosa von Patienten mit CED hohe Konzentrationen fäkaler Bakterien befinden mit bakteriellen [Seite 42] Einschlusskörperchen in den Epithelzellen, die mit dem Schweregrad der Entzündung korrelieren [74]. Es wurde daraus gefolgert, dass die Veränderungen in der Darmflora bei CED nicht Folge der Entzündung sind, sondern Ausdruck einer gestörten intestinalen Barriere bei CED. 72. Sartor RB. Review article: Role of the enteric microflora in the pathogenesis of intestinal inflammation and arthritis. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11 Suppl 3: 17-22; discussion 22-3. 73. Sartor RB. Postoperative recurrence of Crohn’s disease: the enemy is within the fecal stream. Gastroenterology 1998; 114(2): 398-400. 74. Swidsinski A. Ladhoff A. Permhaler A. Swidsinski S, Loen- ing-Baucke V. Ortner M. et al. Mucosal flora in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2002; 122(1): 44-54. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. Die angegebenen Quellen sind auf Englisch verfasst und enthalten den Wortlaut daher nicht. |
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| [21.] Ves/Fragment 009 07 - Diskussion Bearbeitet: 28. June 2014, 17:01 Singulus Erstellt: 23. June 2014, 07:43 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Holtmann und Neurath 2004, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 9, Zeilen: 7-13, 15-25 |
Quelle: Holtmann und Neurath 2004 Seite(n): 42, Zeilen: l. Spalte: 6ff |
|---|---|
| Der Enfluss der Darmflora scheint darin zu bestehen, dass bei gestörter intestinaler Barriere die Folge eine primäre akute Entzündung sein kann, dies zu einer permanenten Stimulation des intestinalen Immunsystems führt und so zur Chronifizierung der Entzündung beiträgt [23]. Diese Vorstellung könnte die Ergebnisse früherer Arbeiten erklären, in denen gezeigt wurde, dass physiologisch eine verminderte Reaktivität des intestinalen Immunsystems auf die eigene Darmflora besteht, diese immunologische Toleranz beim MC aber durchbrochen ist. [...] Tierexperimentell ist die pathogenetische Bedeutung der Darmflora gut belegt. In verschiedenen Tiermodellen, wie z.B. der IL-10-Knockout-Maus, kommt es nur zur Manifestation der Kolitis, wenn die Tiere sich in ihrem normalen mikrobiellen, nicht keimfreien Milieu befinden [36].
Die Vorstellung, dass nicht ein bestimmtes mikrobielles Pathogen im Sinne einer Infektion in der Pathogenese der CED eine Rolle spielt , sondern eine Hyperreaktivität des intestinalen Immunsystems gegenüber der Darmflora, kann die verhältnismäßig geringe Wirksamkeit der antibiotischen Therapie erklären. Die Ergebnisse erster Studien zum Einsatz von Probiotika sprechen allerdings dafür, dass es auch protektiv wirkende Bakterienpopulationen in der Darmflora gibt. Bei der IL-10-Knockout-Maus konnte eine protektive Wirkung von Laktobazillen in der Entstehung der Kolitis gezeigt werden [37]. 23. Duchmann, R., Kaiser, I., Hermann, E., Mayet, W., Ewe, K., Meyer zum Buschenfelde, K.H. (1995) Tolerance exists towards resident intestinal flora but is broken in active inflammatory bowel disease (IBD). Clin Exp Immunol 102, 448-55. 36. Kuhn, R., Lohler, J., Rennick, D., Rajewsky, K., Muller, W. (1993) Interleukin-10- deficient mice develop chronic enterocolitis. Cell 75, 263-74. 37. Madsen, K.L., Doyle, J.S., Jewell, L.D., Tavernini, M.M., Fedorak, R.N. (1999) Lactobacillus species prevents colitis in interleukin 10 gene-deficient mice. Gastroenterology 116, 1107-14. |
Die pathogenetische Rolle der Darmflora scheint darin zu bestehen, dass sie bei gestörter intestinaler Barriere die Folge einer primären akuten Entzündung sein kann, zu einer permanenten Stimulation des intestinalen Immunsystems führt und so zur Chronifizierung der Entzündung beiträgt. Diese Vorstellung könnte die Ergebnisse früherer Arbeiten erklären, in denen gezeigt wurde, dass physiologischerweise eine verminderte Reaktivivät [sic] des intestinalen Immunsystems auf die eigene Darmflora besteht. diese Toleranz beim MC aber durchbrochen ist [75]. Tierexperimentell ist die pathogenetische Bedeutung der Darmflora gut belegt. In verschiedenen Tiermodellen, wie z.B. der IL-10-Knockout-Maus. kommt es nur zur Manifestation der Kolitis, wenn die Tiere sich in ihrem normalen mikrobiellen Milieu befinden [17].
Die Vorstellung, dass nicht ein bestimmtes mikrobielles Pathogen im Sinne einer Infektion in der Pathogenese der CED eine Rolle spielt, sondern eine Hyperreaktivität des intestinalen Immunsystems gegenüber der Darmflora. kann die verhältnismäßig geringe Wirksamkeit der antibiotischen Therapie erklären (s. Teil 4 Internistische Therapie). Die Ergebnisse erster Studien zum Einsatz von Probiotika sprechen allerdings dafür, dass es protektiv wirkende Bakterienpopulationen in der Darmflora gibt. Bei der IL-10-Knockout-Maus konnte eine protektive Wirkung von Laktobazillen für die Entstehung der Kolitis gezeigt werden [76]. 17. Kuhn R, Lohler J, Rennick D, Rajewsky K, Muller W. Interleukin- 10-deficient mice develop chronic enterocolitis. Cell 1993; 75(2): 263-74. 75. Duchmann R. Kaiser I. Hermann E. Mayet W. Ewe K. Meyer zum Buschenfelde KH. Tolerance exists towards resident intestinal flora but is broken in active inflammatory bowel disease (IBD). Gin Exp Immunol 1995; 102(3): 448-55. 76. Madsen KL Doyle JS. Jewell LD. Tavermni MM. Fedorak Rn. Lactobacillus species prevents colitis in interleukin-10 gene- deficient mice. Gastroenterology 1999; 116(5): 1107-14. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [22.] Ves/Fragment 010 01 - Diskussion Bearbeitet: 26. June 2014, 07:04 Hindemith Erstellt: 24. June 2014, 23:18 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, Kucharzik 2004, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 10, Zeilen: 1-3 |
Quelle: Kucharzik 2004 Seite(n): 54, Zeilen: Erl. zu Abbildung |
|---|---|
| [Es resultiert eine transendotheliale Migration von neutrophilen Granulozyten] zum intestinalen Ephithel. Nach der Adhäsion kommt es zu einer Reduktion des epithelialen Widerstandes. Für die komplette transepitheliale Migration bedarf es jedoch noch weiterer Schritte, die noch nicht vollständig geklärt sind [38] [39] [40].
38. Parkos, C.A., Colgan, S.P., Madara, J.L. (1994) Interactions of neutrophils with epithelial cells: lessons from the intestine. J Am Soc Nephrol 5, 138-52. 39. Kucharzik, T., Walsh, S.V., Chen, J., Parkos, C.A., Nusrat, A. (2001) Neutrophil transmigration in inflammatory bowel disease is associated with differential expression of epithelial intercellular junction proteins. Am J Pathol 159, 2001-9. 40. Lodes, M.J., Cong, Y., Elson, C.O., Mohamath, R., Landers, C.J., Targan, S.R., Fort, M., Hershberg, R.M. (2004) Bacterial flagellin is a dominant antigen in Crohn disease. J Clin Invest 113, 1296-306. |
Es resultiert eine transendotheliale Migration von neutrophilen Granulozyten zum intestinalen Epithel. [...] Nach der Adhäsion kommt es zu einer Reduktion des epithelialen Widerstands. Für die komplette transepitheliale Migration bedarf es jedoch noch weiterer Schritte, die noch nicht vollständig geklärt sind. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. Die angegebenen Quellen sind auf Englisch verfasst und enthalten den Wortlaut nicht. |
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| [23.] Ves/Fragment 010 12 - Diskussion Bearbeitet: 26. June 2014, 07:04 Hindemith Erstellt: 22. June 2014, 22:44 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Reinshagen 2004, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 10, Zeilen: 12-21 |
Quelle: Reinshagen 2004 Seite(n): 58, 59, 70, Zeilen: 58: l. Spalte: 23ff; 59: l. Spalte: 7ff; 70: l. Spalte: 3ff |
|---|---|
| Die Leitsymptome einer CED sind Durchfall und Bauchschmerzen. Die vorherrschende Initialsymptomatik beim MC ist der Bauchschmerz im Unterbauch sowie die breiig-schleimigen Durchfälle über mehr als vier Wochen. Vor allem beim Befall des Kolons können blutige Diarrhöen auftreten. Häufig ist die Ileozökalregion betroffen, sodass die Schmerzen eher rechtsseitig auftreten. Diese Beschwerden entstehen durch die Dehnung des entzündeten Darmabschnitts sowie durch Komplikationen wie entzündliche oder narbige Stenosen und Abszesse. Häufig sind das terminale Ileum und/oder das Kolon befallen. Prinzipiell kann der gesamte Gastrointestinaltrakt betroffen sein. Es liegt meist ein diskontinuierlicher Befall vor. Es kann sowohl zu einer Ausdehnung des Befalls als auch zu einer Abnahme der befallenen Darmabschnitte kommen [42].
42. Louis, E., Collard, A., Oger, A.F., Degroote, E., Aboul Nasr El Yafi, F.A., Belaiche, J. (2001) Behaviour of Crohn's disease according to the Vienna classification: changing pattern over the course of the disease. Gut 49, 777-82. |
Die Leitsymptome einer CED sind Durchfall und Bauchschmerzen. Die vorherrschende Initialsymptomatik beim MC ist der Bauchschmerz im Unterbauch sowie die breiig-schleimigen Durchfälle über mehr als 4 Wochen. [...]
[...] [...] Typischerweise ist die Schmerzlokalisation bei Befall des terminalen lleums im rechten Unterbauch. Die Schmerzen entstehen durch die Dehnung des entzündeten Darmabschnitts sowie durch Komplikationen wie entzündliche oder narbige Stenosen und Abszesse. [...] Vor allem beim Befall des Kolons können blutige Diarrhöen auftreten, auch wenn dies eher ein klassisches Symptom der CU ist. [Seite 59] Der MC kann den gesamten Gastrointestinaltrakt befallen. Häufig ist jedoch der Befall des terminalen lleums und/oder des Kolons. Im Gegensatz zur CU liegt meist ein diskontinuierlicher Befall vor. [...] Es kann sowohl zu einer Ausdehnung des Befalls als auch zu einer Abnahme der befallenen Darmabschnitte kommen. [Seite 70] Häufig ist das terminale lleum und/oder das Kolon befallen. Prinzipiell kann der gesamte Gastrointestinaltrakt betroffen sein. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. Die angegebene Quelle ist auf Englisch verfasst und enthält daher den Wortlaut nicht. |
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| [24.] Ves/Fragment 011 01 - Diskussion Bearbeitet: 26. June 2014, 07:04 Hindemith Erstellt: 22. June 2014, 23:07 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Reinshagen 2004, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 11, Zeilen: 1ff (komplett) |
Quelle: Reinshagen 2004 Seite(n): 58, 61, 62, Zeilen: 58: r. Spalte: 34ff; 61: l. Spalte: 16ff: 62: l. Spalte: 35ff |
|---|---|
| Ein Gewichtsverlust von bis zu 10 – 20 % kann bei Patienten mit MC auftreten. Meist ist dies eine Folge des allgemeinen Krankheitsgefühls und Appetitmangel. Die Malabsorption, die nur bei ausgedehntem Dünndarmbefall relevant ist, ist nur zu einem geringeren Teil für den Gewichtsverlust verantwortlich. Der Morbus Crohn ist eine chronisch rezidivierende Erkrankung, bei der sowohl akute Schübe mit langen Phasen klinischer Remission als auch Phasen mit chronisch rezidivierender Aktivität auftreten können. Der intra- und interindividuelle Verlauf der Erkrankung ist bisher weder durch Serummarker, genetische Tests noch klinische Klassifikationen voraussagbar. Auch durch psychische und soziale Einflüsse wird der Krankheitsverlauf individuell beeinflusst. Grundsätzlich werden ein inaktiver, ein akut rezidivierender und ein chronisch aktiver Verlauf unterschieden. Eine akut rezidivierende Verlaufsform tritt bei etwa 40 – 50 % der Patienten auf. Durch die Therapie wird eine längerdauernde Remission erreicht. Die genauen Mechanismen der Schubentstehung sind nicht geklärt. Wahrscheinlich sind bei den meisten Patienten gastrointestinale Infekte an der Schubentstehung ursächlich beteiligt. Eine Erhöhung der Dünndarmpermeabilität wird als schubauslösender Mechanismus diskutiert [43]. Die chronisch aktive Verlaufsform ist durch eine persistierende oder rezidivierende Symptomatik über mehr als 6 Monate definiert. Es wird zwischen einem steroidrefraktären Verlauf (kein oder ungenügendes Ansprechen auf Steroide) und einem steroidabhängigen Verlauf (schnelles Rezidiv unter Dosisreduktion der Steroide) unterschieden [44] [45].
Im Laufe der Erkrankung werden 70 – 90 % der Patienten mit MC am erkrankten Darm operiert. Indikationen für Resektionsoperationen am Dünn- und Dickdarm sind narbige Stenosen des Dünndarms, Fisteln, Abszesse, Perforationen und therapierefraktäre Entzündungen. Patienten mit MC haben insgesamt eine relativ günstige Prognose. Obwohl ein großer Teil der Patienten einen chronischen entzündliche Verlaufstyp und eine Reihe von Krankheitskomplikationen aufweist, ist die Lebenserwartung der Patienten nicht signifikant eingeschränkt [46]. 43. Wyatt, J., Vogelsang, H., Hubl, W., Waldhoer, T., Lochs, H. (1993) Intestinal permeability and the prediction of relapse in Crohn's disease. Lancet 341, 1437-9. 44. Munkholm, P., Langholz, E., Hollander, D., Thornberg, K., Orholm, M., Katz, K.D., Binder, V. (1994) Intestinal permeability in patients with Crohn's disease and ulcerative colitis and their first degree relatives. Gut 35, 68-72. 45. Faubion, W.A., Jr., Loftus, E.V., Jr., Harmsen, W.S., Zinsmeister, A.R., Sandborn, W.J. (2001) The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population-based study. Gastroenterology 121, 255-60. 46. Gasche, C., Scholmerich, J., Brynskov, J., D'Haens, G., Hanauer, S.B., Irvine, E.J., Jewell, D.P., Rachmilewitz, D., Sachar, D.B., Sandborn, W.J., Sutherland, L.R. (2000) A simple classification of Crohn's disease: report of the Working Party for the World Congresses of Gastroenterology, Vienna 1998. Inflamm Bowel Dis 6, 8-15. |
Ein Gewichtsverlust von bis zu 10-20% kann bei Patienten mit MC auftreten. Meist ist dieser Folge der allgemeinen Entzündung mit Krankheitsgefühl und Appetitmangel. Die Malabsorption, die nur bei ausgedehntem Dünndarmbefall relevant ist. ist nur zu einem geringeren Teil für den Gewichtsverlust verantwortlich.
[Seite 61] Der MC ist eine chronisch rezidivierende Erkrankung, bei der sowohl akute Schübe mit langen Phasen klinischer Remission als auch Phasen mit chronisch rezidivierender Aktivität auftreten können. Der individuelle Verlauf der Erkrankung ist bisher weder durch Serummarker. genetische Tests noch Klassifikationen voraussagbar. Auch durch psychische und soziale Einflüsse wird der Krankheitsverlauf individuell wesentlich beeinflusst. Grundsätzlich werden ein inaktiver, ein akut rezidivierender und ein chronisch aktiver Verlauf unterschieden (Tab. 3.1-3). [...] Eine akut rezidivierende Verlaufsform tritt bei etwa 40-50% der Patienten auf und ist durch das gute Ansprechen der Patienten auf die Steroidtherapie im akuten Schub gekennzeichnet (Tab. 3.1-3). Durch die Therapie wird eine längerdauernde Remission erreicht. Es treten definitionsgemäß weniger als 2 Schübe/Jahr auf. Die genauen Mechanismen der Schubentstehung sind nicht geklärt. Wahrscheinlich sind bei den meisten Patienten gastrointestinale Infekte an der Schubentstehung ursächlich beteiligt. Eine Erhöhung der Dünndarmpermeabilität wird als schubauslösender Marker diskutiert [9]. [...] [...] Die chronisch aktive Verlaufsform ist durch eine persistierende oder rezidivierende Symptomatik über mehr als 6 Monate definiert. Dies setzt eine adäquate vorhergehende Therapie (Steroidtherapie) voraus. Es wird zwischen einem steroidrefraktären Verlauf (kein oder ungenügendes Ansprechen auf Steroide) und einem steroidabhängigen Verlauf (schnelles Rezidiv unter Dosisreduktion der Steroide) unterschieden (Tab. 3.1-3). [Seite 62] Patienten mit MC haben insgesamt eine günstige Prognose. Obwohl ein großer Teil der Patienten einen chronisch entzündlichen Verlaufstyp und eine Reihe von Krankheitskomplikationen aufweist, ist die Lebenserwartung des Gesamtkollektivs der Patienten nicht signifikant eingeschränkt. [...] [...] Im Laufe der Erkrankung werden 70-90% der Patienten mit MC am erkrankten Darm operiert. Indikationen für Resektionsoperationen am Dünn- und Dickdarm sind narbige Stenosen des Dünndarms. Fisteln. Abszesse. Perforationen und in geringerem Maße therapierefraktäre Entzündung 9. Wyatt J, Vogelsang H, Hubl W, Waldhoer T. Lochs H. Intestinal permeability and the prediction of relapse in Crohn’s disease. Lancet 1993; 341: 1437-9. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. Die angegebenen Quellen sind auf Englisch verfasst und enthalten den Wortlaut nicht. |
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| [25.] Ves/Fragment 012 02 - Diskussion Bearbeitet: 28. June 2014, 17:05 Singulus Erstellt: 22. June 2014, 22:21 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Rogler 2004, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 12, Zeilen: 2-20 |
Quelle: Rogler 2004 Seite(n): 132, Zeilen: l. Spalte: 20ff |
|---|---|
| Die Aktivitätsbeurteilung bei Patienten mit MC ist schwierig. Ursächlich hierfür sind die unterschiedliche Ausbreitung der Erkrankung und die variierenden Komplikationen wie Fisteln und Stenosen. Daher bedarf es bei der Beurteilung der Aktivität vieler Informationen über das Ausmaß und die Schwere klinischer Symptome, das Ausmaß mukosaler Läsionen, die Länge des Befalls und das Vorhandensein extraintestinaler Manifestationen. Da die subjektive Schwere der Erkrankung (Zahl der Stuhlgänge, Ausmaß der Diarrhö, Schmerzen, Gewichtsverlust) und die entzündliche Aktivität (Fieber, Anämie, Laborveränderungen) nicht immer korrelieren, können z.B. trotz eines akuten entzündlichen Schubes die Beschwerden nur gering sein. Andererseits können Fisteln oder Stenosen auch ohne ausgeprägte entzündliche Aktivität starke Schmerzen verursachen. Indices sollten also beide Aspekte berücksichtigen und sind daher komplex. Der Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) ist der am meisten angewandte Index zur Aktivitätsbeurteilung [47]. Der CDAI erfasst insgesamt neun Parameter, die in einer Multi-Regressionsanalyse ermittelt wurden. Ein CDAI unter 150 Punkten wird gewöhnlich als Remission definiert [48]. CDAI-Werte zwischen 150 und 300 sind als mittlere Aktivität, Werte über 300 sind als hohe Krankheitsaktivität definiert. Kritikpunkte am CDAI sind die Notwendigkeit der täglichen Dokumentation über eine Woche, der Einfluss subjektiver Kriterien und damit die Manipulierbarkeit und die Einschränkung, dass der einzige eingeschlossene Laborparameter, der Hämatokrit, auch durch andere Faktoren beeinflusst sein kann.
47. Best, W.R., Becktel, J.M., Singleton, J.W., Kern, F., Jr. (1976) Development of a Crohn's disease activity index. National Cooperative Crohn's Disease Study. Gastroenterology 70, 439-44. 48. Sandborn, W.J., Feagan, B.G., Hanauer, S.B., Lochs, H., Lofberg, R., Modigliani, R., Present, D.H., Rutgeerts, P., Scholmerich, J., Stange, E.F., Sutherland, L.R. (2002) A review of activity indices and efficacy endpoints for clinical trials of medical therapy in adults with Crohn's disease. Gastroenterology 122, 512-30. |
Die Aktivitätsbeurteilung bei Patienten mit MC ist wesentlich schwerer als dies bei der CU der Fall ist. Ursächlich hierfür sind die unterschiedliche Ausbreitung der Erkrankung und die variierenden Komplikationen wie Fisteln und Stenosen. Daher bedarf es bei der Beurteilung der Aktivität eines MC Informationen über das Ausmaß und die Schwere klinischer Symptome, das Ausmaß mukosaler Läsionen, die Länge des Befalls und das Vorhandensein extraintestinaler Manifestationen. Da die subjektive Schwere der Erkrankung (Zahl der Stuhlgänge. Ausmaß der Diarrhö. Schmerzen. Gewichtsverlust) und die entzündliche Aktivität (Fieber. Anämie. Laborveränderungen) nicht immer korrelieren, können z.B. trotz eines akuten entzündlichen Schubes die Beschwerden nur gering sein. Andererseits können Fisteln oder Stenosen auch ohne ausgeprägte entzündliche Aktivität starke Schmerzen verursachen. Indizes sollten also beim MC beide Aspekte berücksichtigen und sind daher komplexer.
Der sog. Crohn's Disease Activity Index (CDAI) ist der am meisten angewandte und verbreitetste Index zur Aktivitätsbeurteilung des MC [13] (s. Tab. 3.10-4). [...] Der CDAI erfasst insgesamt 8 Parameter, die in einer Multi-Regressionsanalyse ermittelt wurden. Ein CDAI unter 150 Punkten wird gewöhnlich als Remission definiert (als Übersicht s.a. [14]). CDAI-Werte zwischen 150 und 219 sind als "milde Aktivität". Werte zwischen 220 und 450 Punkten als "mäßige Aktivität" definiert. Kritikpunkte am CDAI sind die Notwendigkeit der täglichen Dokumentation über eine Woche, der Einfluss subjektiver Kriterien und damit die Manipulierbarkeit, die Variabilität von Untersucher zu Untersucher (die bei entsprechendem Training abnimmt), die komplizierte Berechnung und die Einschränkung, dass der einzige eingeschlossene Laborparameter, der Hämatokrit, auch durch andere Faktoren beeinflusst sein kann. 13. Best WR. Becktel JM. Singleton JW. Kern R. Development of Crohn's disease activity index. Castroenterology 1976: 70: 439-44. 14. Sandborn WS. Feagan BG. Hanauer SB. et al. A review of activity indices and efficacy endpoints for clinical trials of medical therapy in adults with Crohn's disease. Gastroenterology 292: 122:512-30. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [26.] Ves/Fragment 014 01 - Diskussion Bearbeitet: 29. June 2014, 14:52 Singulus Erstellt: 23. June 2014, 08:33 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Goeke 2004, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 14, Zeilen: 1ff (komplett) |
Quelle: Goeke 2004 Seite(n): 72, 73, 75, Zeilen: 72: 1ff; 73: l. Spalte: 1ff; 75: l. Spalte: 16ff |
|---|---|
| 1.1.3.2. Colitis ulcerosa
Die Colitis ulcerosa ist die zweite chronisch entzündliche Darmerkrankung, die im Wesentlichen kontinuierlich das Rektum und/oder Kolon befällt und deren Entzündung sich auf die Mukosa beschränkt. 1.1.3.2.1. Symptome und Befallsmuster Die blutige Diarrhö ist das klinische Leitsymptom der CU. Aufgrund des typischen Rektumbefalls (95 % der Patienten) und des seltenen Befalls im terminalen Ileum sind die Abdominalschmerzen meist im linken Unterbauch lokalisiert. Je nach Ausdehnung des intestinalen Befalls spricht man von einer Proktitis (0 – 15 cm von der Linea dentata) bzw. einer Proktosigmoiditis (0 – 35 cm von der Linea dentata), einer Linksseitenkolitis (bis zur linken Flexur), einer extensiven Kolitis oder – bei Befall des gesamten Kolonrahmens – von einer Pankolitis. Bei ausgedehntem Befall treten Durchfälle unterschiedlicher Frequenz auf. Während der Schmerzattacke, die oft einen kolikartigen Charakter aufweist, besteht der Drang zur Defäkation, nach Stuhlentleerung flauen die Schmerzen ab. Bei schweren Krankheitsverläufen können systemische Krankheitssymptome beobachtet werden [51]. So fehlt den schwerkranken Patienten oft jeglicher Appetit. Sie sind müde und leistungsgemindert. Ein zusätzlicher Proteinverlust über die entzündete Darmschleimhaut sowie die im Rahmen der Entzündung reduzierte Albuminsynthese können zu erheblicher Gewichtsabnahme und Hypoalbuminämie führen. Die Erkrankung verläuft in unvorhersehbar auftretenden Schüben. Etwa 80 % der Patienten erleiden intermittierende Attacken ihrer Erkrankung. Patienten mit ausgedehntem Kolonbefall erleiden häufiger schwere Kolitisschübe und müssen häufiger kolektomiert werden als Patienten mit geringem Kolonbefall. 10 – 15 % haben einen kontinuierlichen chronischen Verlauf. 51. Podolsky, D.K. (2002) Inflammatory bowel disease. N Engl J Med 347, 417-29. |
3.2 Klinik der Colitis ulcerosa
[...] Die Colitis ulcerosa (CU) ist eine chronisch entzündliche Darmerkrankung, die im Wesentlichen das Rektum/Kolon befällt und deren Entzündung sich auf die Mukosa beschränkt [3, 7, 13, 16]. [...] [...] Je nach Ausdehnung des intestinalen Befalls spricht man von einer Proctitis (0-15 cm von der Linea dentata) bzw. einer Proktosigmoiditis (0-35 cm von der Linea dentata). einer Linksseitencolitis (bis zur linken Flexur). einer extensiven Kolitis oder - bei Befall des gesamten Kolonrahmens - von einer Pancolitis [13]. [Seite 73] Bei ausgedehntem Befall treten dann auch Durchfälle unterschiedlicher Frequenz auf: [...] [...] Während der Schmerzattacken, die oft einen kolikartigen Charakter aufweisen (Tenesmen), besteht der Drang zur Defäkation; nach Stuhlentleerung flauen die Schmerzen ab. [...] Bei schweren Krankheitsverläufen können systemische Krankheitssymptome beobachtet werden [3, 7, 13, 16]. So fehlt den schwerkranken Patienten oft jeglicher Appetit, sie sind müde und leistungsgemindert. Ein zusätzlicher Proteinverlust über die entzündete Darmschleimhaut sowie die im Rahmen der Entzündung herunterregulierte Albuminsynthese können zu erheblicher Gewichtsabnahme und Hypalbuminämie führen. [...] [...] Die Erkrankung verläuft in unvorhersehbar auftretenden Schüben, die wochen- oder monatelang andauern können und denen teilweise eine über Jahre sich ausdehnende Remission folgt. Etwa 80% der Patienten erleiden solche intermittierenden Schübe ihrer CU [7]. Patienten mit ausgedehntem Kolonbefall erleiden häufiger schwere Kolitisschübe und müssen häufiger kolektomiert werden als Patienten mit geringem Kolonbefall. 10-15% haben einen kontinuierlichen chronischen Verlauf; [Seite 75] Die blutige, ggf. blutig-schleimig-eitrige Diarrhö ist das klinische Leitsymptom der Colitis ulcerosa. Aufgrund des typischen Rektumbefalis und des seltenen Befalls im terminalen Ileum werden die Abdominalschmerzen meist im linken Unterbauch lokalisiert, im Gegensatz zum oft rechtsseitigen Unterbauchschmerz beim Morbus Crohn. [...] 16. Podolsky DK. Medical progress. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med 2002; 347: 417-29. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [27.] Ves/Fragment 015 02 - Diskussion Bearbeitet: 28. June 2014, 17:04 Singulus Erstellt: 24. June 2014, 23:41 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Rogler 2004, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 15, Zeilen: 2-19 |
Quelle: Rogler 2004 Seite(n): 130, 131, Zeilen: 130: r. Sp. 36ff - 131: l. Sp. 1ff |
|---|---|
| Da die CU auf das Kolon beschränkt ist, korrelieren die klinischen Manifestationen meist gut mit der Schwere eines Schubs oder dem Ausmaß der Entzündung. Allerdings hat die Ausdehnung der Entzündung Auswirkung auf die Symptomatik. Nicht jeder Aktivitätsindex berücksichtigt jedoch die Ausdehnung der Kolitis. Eine mehr qualitative Aktivitätsbeurteilung wurde von Truelove und Witts vorgeschlagen. Dieser Index kombiniert klinische Befunde (Stuhlfrequenz, Blutauflagerungen, Körpertemperatur) mit Laborparametern (BSG, Hb-Wert). Er erlaubt eine sehr klare Abgrenzung einer schweren Kolitis, ist jedoch weniger wertvoll zur Differenzierung von Patienten mit mäßiger oder niedriger Krankheitsaktivität oder Patienten in Remission sowie Patienten mit einer linksseitigen Kolitis. Sutherland und Mitarbeiter etablierten einen Aktivitätsindex für die linksseitige Kolitis, die bei den bisher genannten Indices nicht optimal repräsentiert war [52]. In diesem Index gehen Stuhlfrequenz, rektale Blutabgänge, endoskopisches Bild und Beurteilung des behandelnden Arztes ein. Dieser Index erlaubt es, Veränderungen festzustellen, ohne zu viele Variablen zu erfassen.
Ein neuerdings in vielen Studien angewandter Aktivitätsindex für die CU ist der 1989 von Rachmilewitz erstmals beschriebene und nun nach im [sic] benannte Rachmilewitz Index. Er enthält einen klinischen Aktivitätsindex (clinical acitvity index), der auch als „CAI“ unabhängig vom zweiten Baustein, dem endoskopischen Index verbreitet ist. [...] [53]. 52. Sutherland, L.R., Martin, F., Greer, S., Robinson, M., Greenberger, N., Saibil, F., Martin, T., Sparr, J., Prokipchuk, E., Borgen, L. (1987) 5-Aminosalicylic acid enema in the treatment of distal ulcerative colitis, proctosigmoiditis, and proctitis. Gastroenterology 92, 1894-8. 53. Rachmilewitz, D. (1989) Coated mesalazine (5-aminosalicylic acid) versus sulphasalazine in the treatment of active ulcerative colitis: a randomised trial. Bmj 298, 82-6. |
Da die CU auf das Kolon beschränkt ist. korrelieren die klinischen Manifestationen meist gut mit der Schwere eines Schubs oder dem Ausmaß der Entzündung. Allerdings hat die Ausdehnung der Entzündung (linksseitige Kolitis oder ausgedehnte Kolitis/Pankolitis) Auswirkung auf die Symptomatik. Nicht jeder Aktivitätsindex berücksichtigt jedoch die Ausdehnung der Kolitis.
Eine mehr qualitative Aktivitätsbeurteilung wurde von Truelove und Witts vorgeschlagen [7]. Dieser Index [Seite 131] kombiniert klinische Befunde (Stuhlfrequenz. Blutauflagerungen. Körpertemperatur) mit Laborparametern (BSG. Hb-Wert). Er erlaubt eine sehr klare Abgrenzung einer schweren Kolitis, ist jedoch weniger wertvoll zur Differenzierung von Patienten mit mäßiger oder niedriger Krankheitsaktivität oder Patienten in Remission sowie Patienten mit einer linksseitigen Kolitis. [...] [...] Sutherland und Mitarbeiter etablierten einen Aktivitätsindex für die linksseitige Kolitis, die. wie eingangs angedeutet, bei den bisher genannten Indizes nicht optimal repräsentiert ist [9]. In diesen Index gehen Stuhlfrequenz. rektale Blutabgänge, endoskopisches Bild und Beurteilung des behandelnden Arztes ein. Dieser Index erlaubt es. Veränderungen festzustellen, ohne zu viele Variablen zu erfassen. Ein neuerdings in vielen Studien verwandter Aktivitätsindex für die CU ist der 1989 von Rachmilewitz erstmals beschriebene und nun nach ihm benannte Index (Tab. 3.10-2). Er enthält einen klinischen Aktivitätsindex (clinical activity index). der auch als "CAI“ unabhängig vom zweiten Baustein des Rachmilewitz-Index., dem endoskopischen Index, verbreitet ist [10]. 7. Truelove SC, Witts LJ. Cortisone in ulcerative colitis. Final report on a therapeutic trial. Br Med UJ 1995; 2: 1041-4. 9. Sutherland LR, Martin F, Greers S, et al. 5-Aminosalicylic acid enema in the treatment of distal ulcerative colitis, proctosigmoiditis and proctitis. Gastroenterology 1987; 92: 1894-8. 10. Rachmilewitz D. Coated mesalazine (5-amino-salicylic acid) versus sulphasalazine in the treatment of active ulcerative colitis: a randomised trial. Br Med J 1989; 198: 82-6. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [28.] Ves/Fragment 017 01 - Diskussion Bearbeitet: 20. June 2014, 22:54 Hindemith Erstellt: 18. June 2014, 09:01 (Graf Isolan) | Fragment, Gesichtet, Pietzsch 2003, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 17, Zeilen: 1-22 |
Quelle: Pietzsch 2003 Seite(n): 7, Zeilen: 1ff |
|---|---|
| 1.1.4. Pathologie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
1.1.4.1. Morbus Crohn Der Morbus Crohn ist durch einen segmentalen diskontinuierlichen Befall des gesamten Verdauungssystems charakterisiert, der vom Mund bis zum Anus auftreten kann. Zudem können alle Darmwandschichten betroffen sein, zumeist mit transmuralen Befallsmuster. Anfangs ist eine umschriebene lymphozytäre Schleimhautläsion erkennbar, die sich zu einer aphtösen Ulzeration ausweiten kann. Bei Fortschreiten der Erkrankung schmelzen einige dieser kleinen Ulzerationen zusammen und bilden ein breites Ulcus. Die Entzündung breitet sich in tiefere Wandschichten aus, Lymphozyten, Histiozyten und Plasmazellen infiltrieren. Die Entzündung kann zu ödematöser und lymphangiektatischer Verbreiterung der Submukosa mit zunehmender Fibrosierung führen. Mit der Zeit verdickt sich die Darmwand aufgrund der ödematösen Schwellung, der chronischen Entzündung und der fortschreitenden Fibrose. Dieser Prozess kann zu einer Obstruktion führen. Fisteln können sich ausbilden, wenn die transmurale Entzündung die Serosa durchbricht und in benachbarte Strukturen wie Darm, Blase, Vagina oder Peritoneum vordringt. Eine Granulombildung, bestehend aus Epitheloid- und Langerhans’schen Riesenzellen, ist nicht essentiell für Morbus Crohn, kann aber in 50 % der Fälle beobachtet werden [54]. Bei 50 – 60 % der Patienten sind das terminale Ileum und Anteile des Dickdarms befallen, meist das Colon ascendens. Bei 30 – 35 % ist nur der Dünndarm involviert, vorwiegend das terminale Ileum. Bei 10 – 15 % ist der Befall allein auf den Dickdarm beschränkt, das Rektum ist bei Dickdarmbeteiligung nur zu 50 % mitbetroffen. Eine gastroduodenale Beteiligung weisen bis zu einem Drittel der Patienten auf [2]. 2. Hyams, J.S. (2000) Inflammatory bowel disease. Pediatr Rev 21, 291-5. 54. Caprilli, R., Gassull, M.A., Escher, J.C., Moser, G., Munkholm, P., Forbes, A., Hommes, D.W., Lochs, H., Angelucci, E., Cocco, A., Vucelic, B., Hildebrand, H., Kolacek, S., Riis, L., Lukas, M., de Franchis, R., Hamilton, M., Jantschek, G., Michetti, P., O'Morain, C., Anwar, M.M., Freitas, J.L., Mouzas, I.A., Baert, F., Mitchell, R., Hawkey, C.J. (2006) European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: special situations. Gut 55 Suppl 1, i36- 58. |
2.3 Pathologie
2.3.1 Morbus Crohn Der Morbus Crohn ist durch einen segmentalen diskontinuierlichen Befall des gesamten Verdauungssystems charakterisiert, der vom Mund bis zum Anus auftreten kann. Zudem kann er alle Darmwandschichten betreffen, man spricht dann von einem transmuralen Befallsmuster. Anfangs ist eine umschriebene lymphozytäre Schleimhautläsion erkennbar, die sich zu einer aphtösen Ulzeration ausweiten kann. Bei Fortschreiten der Erkrankung schmelzen einige dieser kleinen Ulzerationen zusammen und bilden ein breites Ulcus. Die Entzündung breitet sich in tiefere Wandschichten aus, Lymphozyten, Histiozyten und Plasmazellen infiltrieren. Die Entzündung kann zu ödematöser und lymphangiektatischer Verbreiterung der Submucosa mit zunehmender Fibrosierung führen. Mit der Zeit verdickt sich die Darmwand aufgrund der ödematösen Schwellung, der chronischen Entzündung und der fortschreitenden Fibrose. Dieser Prozess kann zu einer Obstruktion führen. Fisteln können sich ausbilden, wenn die transmurale Entzündung die Serosa durchbricht und in benachbarte Strukturen wie Darm, Blase, Vagina oder Peritoneum vordringt. Eine Granulombildung, bestehend aus Epitheloid- und Langerhansschen Riesenzellen, ist nicht essentiell für Morbus Crohn, kann aber in 50% der Fälle beobachtet werden. Bei 50-60% der Kinder sind das terminale Ileum und Anteile des Dickdarmes befallen, meist das Kolon ascendens. Bei 30-35% ist nur der Dünndarm involviert, vorwiegend das terminale Ileum. Bei 10-15% ist der Befall allein auf den Dickdarm beschränkt, das Rektum ist bei Dickdarmbeteiligung nur zu 50% (6) mitbetroffen. Eine gastroduodenale Beteiligung weisen bis zu einem Drittel der Kinder auf (35, 36). 6. Blaker F, Schafer KH, Lassrich MA. 35. Hyams JS. 36. Hyams JS. |
Ohne Hinweis auf eine Übernahme. |
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| [29.] Ves/Fragment 017 23 - Diskussion Bearbeitet: 28. June 2014, 10:13 Singulus Erstellt: 24. June 2014, 23:55 (Hindemith) | Autschbach 2004, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 17, Zeilen: 23-29 |
Quelle: Autschbach 2004 Seite(n): 110, Zeilen: l. Spalte: 124ff |
|---|---|
| 1.1.4.2. Colitis ulcerosa
Typischerweise handelt es sich bei der Colitis ulcerosa um eine kontinuierlich ausgedehnte, linksseitig distal akzentuierte Entzündung der kolorektalen Schleimhaut, die zumeist das Rektum einbezieht (> 90 %) und eine variable Ausdehnung nach proximal aufweist, bis hin zum Bild einer ins rechte Kolon ausgedehnten Kolitis (beziehungsweise Pankolitis). Der Übergang zu nicht-entzündeter Kolonschleimhaut (bzw. inaktiven Arealen) ist nicht selten relativ scharf abgrenzbar. |
3.8.2 Colitis ulcerosa
Lokalisation und makroskopische Befunde Typischerweise handelt es sich bei der CU um eine kontinuierlich ausgedehnte, linksseitig/distal akzentuierte Entzündung der kolorektalen Schleimhaut, die zumeist das Rektum einbezieht (> 90%) und eine variable Ausdehnung nach proximal aufweist, bis hin zum Bild einer ins rechte Hemikolon ausgedehnten Kolitis beziehungsweise einer Pancolitis. Der Übergang zur nicht-entzündeten Kolonschleimhaut (bzw. inaktiven Arealen) ist nicht selten relativ scharf begrenzt, |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [30.] Ves/Fragment 018 01 - Diskussion Bearbeitet: 28. June 2014, 17:07 Singulus Erstellt: 25. June 2014, 13:57 (Hindemith) | Autschbach 2004, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 18, Zeilen: 1-11 |
Quelle: Autschbach 2004 Seite(n): 111, Zeilen: l. Spalte: 7ff |
|---|---|
| In frühen Stadien zeigt die Kolonschleimhaut makroskopisch einen samtartig granulierten Aspekt mit verstrichenem Faltenrelief, Schleimhautödem sowie einer oft massiven Hyperämie. Es besteht eine ausgeprägte Kontaktvulnerabilität der Schleimhaut mit verstärkter Blutungsneigung. Im weiteren Verlauf entwickeln sich erosive und ulzeröse Läsionen, die zumeist einen flächenhaft-konfluierenden Charakter aufweisen, wobei dazwischen gelegene Schleimhautabschnitte als sogenannte entzündliche Pseudopolypen imponieren. Bei starker entzündlicher Aktivität können die ulzerösen Läsionen tief intramural in die Muscularis propria reichen, manchmal mit ausgedehnten, ischämisch überlagerten Nekrosen aller Darmwandschichten und zumeist ausgeprägter Dilatation des betroffenen Abschnittes, entsprechend dem klinischen Bild eines toxischen Megakolons. | In frühen Stadien zeigt die Kolonschleimhaut bei der CU makroskopisch einen samtartig granulierten Aspekt mit verstrichenem Faltenrelief. Schleimhautödem sowie einer oft massiven Hyperämie (Abb. 3.8-1 a). Es besteht eine ausgeprägte Kontaktvulnerabilität der Schleimhaut mit verstärkter Blutungsneigung. Im weiteren Verlauf entwickeln sich erosive und ulzeröse Läsionen, die zumeist einen flächenhaft-konfluierenden Charakter aufweisen, wobei dazwischen gelegene Schleimhautabschnitte als sog. entzündliche Pseudopolypen imponieren (Abb. 3.8-1 b). [...]
Bei starker entzündlicher Aktivität können die ulzerösen Läsionen bei der CU tief intramural in die Muscularis propria reichen, manchmal mit ausgedehnten, ischämisch überlagerten Nekrosen aller Darmwandschichten und zumeist ausgeprägter Dilatation des betroffenen Abschnittes, entsprechend dem klinischen Bild eines toxischen Megakolons [...] |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [31.] Ves/Fragment 018 11 - Diskussion Bearbeitet: 22. June 2014, 17:57 Graf Isolan Erstellt: 22. June 2014, 09:42 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Pietzsch 2003, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 18, Zeilen: 11-20.20-21 |
Quelle: Pietzsch 2003 Seite(n): 7, 8, 10, Zeilen: 7: letzte Zeilen; 8: 1-2; 10: 1ff |
|---|---|
| In 10 % der Fälle ist die Erkrankung als sog. Proktitis auf das Rektum begrenzt, 30 % präsentieren sich mit einer linksseitigen Kolitis und bei 40 - 50 % liegt eine Pankolitis vor. Im Falle einer Pankolitis ist bei 10 % der Patienten auch das terminale Ileum im Sinne einer „backwash ileitis“ betroffen [55].
1.1.5. Diagnostik der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen 1.1.5.1. Anamnese Am Anfang der Diagnostik stehen immer die ausführliche Anamnese und die körperliche Untersuchung. Zum Beispiel können eine Glossitis, Aphten im Mund, anale Veränderungen (Marisken, Fissuren, perianale Abszesse), tastbare schmerzhafte Resistenzen im Unterbauch und breiig-schleimige Durchfälle über mehr als vier Wochen erste Hinweise auf eine chronisch entzündliche Darmerkrankung darstellen. 55. Blaker, F., Schafer, K.H., Lassrich, M.A. (1978) [Ulcerative and granulomatous colitis in children (author's transl)]. Monatsschr Kinderheilkd 126, 411-8. |
In 10% der Fälle ist die Erkrankung als sog. Proktitis auf das Rektum begrenzt, 30%
präsentieren sich mit einer linksseitigen Colitis und bei 40-50% liegt eine Pankolitis vor (36). [Seite 8] Im Falle einer Pankolitis ist bei 10% der Kinder auch das terminale Ileum im Sinne einer "backwash ileitis" betroffen (6). [Seite 10] 2.5 Diagnostik Am Anfang der Diagnostik stehen immer die ausführliche Anamnese und die körperliche Untersuchung. Zum Beispiel sprechen eine Glossitis, Aphten im Mund, anale Veränderungen (Marisken, Fissuren, perianale Abszesse) und tastbare schmerzhafte Resistenzen im rechten Unterbauch sehr für einen Morbus Crohn. Blaker F, Schafer KH, Lassrich MA. [Ulcerative and granulomatous colitis in children (author's transl)]. Monatsschr Kinderheilkd 1978 Jul;126(7):411-8 Hyams JS. Inflammatory bowel disease. Pediatr Rev 2000 Sep;21(9):291-5 |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [32.] Ves/Fragment 018 21 - Diskussion Bearbeitet: 26. June 2014, 07:04 Hindemith Erstellt: 22. June 2014, 23:14 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, Reinshagen 2004, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 18, Zeilen: 21-23 |
Quelle: Reinshagen 2004 Seite(n): 58, Zeilen: l. Spalte: 30-33 |
|---|---|
| Auch schleichende Gewichtsabnahme, subfebrile Temperaturen und eine chronische Anämie bei jungen Erwachsenen sollten immer an CED denken lassen. | Auch schleichende Gewichtsabnahme, subfebrile Temperaturen und eine chronische Anämie bei jungen Erwachsenen sollten immer an eine CED denken lassen. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [33.] Ves/Fragment 019 01 - Diskussion Bearbeitet: 26. June 2014, 07:04 Hindemith Erstellt: 23. June 2014, 09:01 (Hindemith) | Emmrich 2004, Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 19, Zeilen: 1-12 |
Quelle: Emmrich 2004 Seite(n): 97, Zeilen: 1-19 |
|---|---|
| 1.1.5.2. Labortests
Sowohl für die Diagnosestellung als auch für die Verlaufsbeurteilung von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn stehen zahlreiche Laborparameter zu Verfügung. Hinsichtlich folgender Problemkreise sind Laborparameter hilfreich: 1. Diagnose der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen 2. Differentialdiagnostik von MC und CU 3. Beurteilung der Krankheitsaktivität 4. Erkennung von Komplikationen und extraintestinalen Manifestationen 5. Überwachung unter medikamentöser Therapie (insbesondere Nebenwirkungen). Dabei ermöglichen die Laborwerte meist nicht allein eine Entscheidung, sondern müssen im Zusammenhang mit anderen Befunden interpretiert werden. |
Labordiagnostik
[...] Sowohl für die Diagnosestellung als auch für die Verlaufsbeurteilung von Colitis ulcerosa (CU) und Morbus Crohn (MC) stehen zahlreiche Laborparameter zur Verfügung. [...] Hinsichtlich folgender Problemkreise sind Laborparameter hilfreich: 1. Diagnose der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED); 2. Differentialdiagnostik von MC und CU: 3. Beurteilung der Krankheitsaktivität: 4. Erkennung von Komplikationen und extraintestinalen Manifestationen: 5. Überwachung unter medikamentöser Therapie (insbesondere Nebenwirkungen). Dabei ermöglichen die Laborwerte meist nicht allein eine Entscheidung, sondern müssen im Zusammenhang mit anderen Befunden interpretiert werden. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [34.] Ves/Fragment 019 12 - Diskussion Bearbeitet: 22. June 2014, 14:05 Singulus Erstellt: 22. June 2014, 09:45 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Pietzsch 2003, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 19, Zeilen: 12-17 |
Quelle: Pietzsch 2003 Seite(n): 10, Zeilen: 7-11 |
|---|---|
| Als Labortests werden routinemäßig Blutuntersuchungen mit Blutbild und Entzündungsparametern sowie Stuhluntersuchung auf pathogene Keime zum Ausschluss einer intestinalen Infektion durchgeführt. Verschiedene Infektionserreger wie zum Beispiel Salmonellen, Shigellen Yersinien, pathogenen Escherichia, Clostridium-difficile-Toxin oder Campylobacter können eine chronisch entzündliche Darmerkrankung simulieren. | Als Labortests werden routinemäßig Blutuntersuchungen mit vollständigem Blutbild und Entzündungsparametern sowie eine Stuhluntersuchung auf pathogene Keime zum Ausschluss einer intestinalen Infektion durchgeführt. Zweifelsohne können verschiedene Infektionserreger wie zum Beispiel Salmonellen, Shigellen oder Campylobakter eine chronisch entzündliche Darmerkrankung simulieren. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [35.] Ves/Fragment 019 17 - Diskussion Bearbeitet: 26. June 2014, 07:04 Hindemith Erstellt: 23. June 2014, 09:19 (Hindemith) | Emmrich 2004, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
|
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 19, Zeilen: 17-19, 20-26 |
Quelle: Emmrich 2004 Seite(n): 97, Zeilen: l. Spalte: 25ff |
|---|---|
| Bei stark immunsupprimierten Patienten muss auch an virale Erreger gedacht werden, wie z.B. Zytomegalie- und Herpesviren. [...] Dazu stehen neben dem klinischen Bild auch Laborparameter zur Verfügung. Die für die klinische Praxis wichtigsten sind Blutsenkung (BSG), Blutbild (Hämoglobin, Hämatokrit, Leukozytenzahl, Differenzierung der Leukozyten, Thrombozytenzahl) und das C-reaktive Protein (CRP). Mit Hilfe dieser Tests ist es in der Regel möglich, entzündliche Erkrankungen zu erkennen. Dabei muss jedoch bedacht werden, dass bei einer CU mit geringer Aktivität, bei distaler CU und selten beim MC diese Entzündungsparameter normal ausfallen können. | Dazu stehen neben dem klinischen Bild auch Laborparameter zur Verfügung. Die für die klinische Praxis wichtigsten sind Blutsenkung (BSC). Blutbild (Hämoglobin. Hämatokrit. Leukozytenzahl. Differenzierung der Leukozyten. Thrombozytenzahl) und das C-reaktive Protein (CRP). [...] Mit Hilfe der genannten Tests ist es in der Regel möglich, entzündliche Erkrankungen zu erkennen [1, 6]. Dabei muss jedoch bedacht werden, dass bei einer CU mit geringer Aktivität, bei distaler CU und selten beim MC (insbesondere bei isoliertem Dünndarmbefall) diese Entzündungsparameter normal ausfallen können.
[...] Bei stark immunsupprimierten Patienten muss auch an virale Erreger gedacht werden, wie z.B. Zytomegalie- und Herpesviren. [...] |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [36.] Ves/Fragment 019 26 - Diskussion Bearbeitet: 22. June 2014, 14:14 Singulus Erstellt: 22. June 2014, 09:48 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, Pietzsch 2003, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 19, Zeilen: 26-30 |
Quelle: Pietzsch 2003 Seite(n): 10, Zeilen: 17-21 |
|---|---|
| Oft sind Hämoglobingehalt und Hämatokrit aufgrund eines intestinalen Blutverlustes und Eisenmangels reduziert. Dieser Eisenmangel resultiert aus Blutungen, Resorptions- und Verteilungsstörungen. Das Albumin kann infolge Malnutrition sowie enteralem Eiweißverlust erniedrigt sein. | Oft sind Hämoglobingehalt und Hämatokrit aufgrund eines intestinalen Blutverlustes und Eisenmangels reduziert. Dieser Eisenmangel resultiert aus Blutungen, Resorptions- und Verteilungsstörungen (7). Das Albumin kann infolge Malnutrition sowie enteralen Eiweißverlustes erniedrigt sein (35).
[...] |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [37.] Ves/Fragment 020 01 - Diskussion Bearbeitet: 26. June 2014, 07:04 Hindemith Erstellt: 23. June 2014, 09:27 (Hindemith) | Emmrich 2004, Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Ves |
|
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 20, Zeilen: 1-11 |
Quelle: Emmrich 2004 Seite(n): 97, 98, Zeilen: 97: r. Spalte: 23ff; 98: r. Spalte: 8ff; 99: l. Spalte: 1-2 |
|---|---|
| Die Differenzierung zwischen MC und CU bereitet auch unter Berücksichtigung klinischer, endoskopischer und histologischer Befunde bei einigen Patienten Schwierigkeiten. Da für beide Erkrankungen die Therapiemodalitäten bei chronisch aktiven oder häufig rezidivierenden Verlaufsformen hinsichtlich der medikamentösen Therapie und des chirurgischen Vorgehens unterschiedlich sind, wird jedoch eine diagnostische Zuordnung angestrebt. In diesem Fall kann eine ergänzende Autoantikörper-Diagnostik erfolgen (s. Kap.1.8. Antikörper bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen). Die familiäre Häufung von CED ließ schon seit langer Zeit genetische Einflussfaktoren vermuten. So wurden mehrfach Assoziationen zu HLA-Antigenen oder zu bestimmten Genloci nachgewiesen. Es konnten einige Genmutationen, die mit dem MC einhergehen [sic] beschrieben werden (s. Kap. 1.3.2. Genetische Komponente). | Die Differenzierung zwischen MC und CU bereitet auch unter Berücksichtigung klinischer, endoskopischer und histologischer Befunde bei einigen Patienten Schwierigkeiten. Da für beide Erkrankungen die Therapiemodalitäten bei chronisch aktiven oder häufig rezidivierenden Verlaufsformen hinsichtlich der medikamentösen Therapie und des chirurgischen Vorgehens unterschiedlich sind, wird jedoch eine diagnostische Zuordnung angestrebt. In diesem Fall kann eine ergänzende Autoantikörper-Diagnostik erfolgen.
[Seite 98] Die familiäre Häufung von CED ließ schon seit langer Zeit genetische Einflussfaktoren vermuten. So wurden mehrfach Assoziationen zu HLA-Antigenen oder zu bestimmten Genloci nachgewiesen. Erstmals konnten jetzt [Seite 99] mit dem MC assoziierte Genmutationen beschrieben werden, wobei das so genannte NOD2-Gen verändert ist. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [38.] Ves/Fragment 020 12 - Diskussion Bearbeitet: 30. June 2014, 20:44 WiseWoman Erstellt: 25. June 2014, 13:47 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Raible und Graepler 2004, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 20, Zeilen: 12-20 |
Quelle: Raible und Graepler 2004 Seite(n): 102, Zeilen: 1ff |
|---|---|
| 1.1.5.3. Endoskopie
Die Endoskopie des Verdauungstraktes gehört zur grundlegenden Diagnostik bei CED. Am häufigsten notwendig aufgrund der Lokalisation sind die Proktosigmoidoskopie bzw. die Koloskopie, seltener angewendet werden die Gastroskopie, Push-Enteroskopie und die Kapselendoskopie. Die Endoskopie liefert Informationen zur Differentialdiagnose, zum Befallsmuster und zum Schweregrad der Veränderungen. Sie dient bei serieller Anwendung der Verlaufsbeurteilung hinsichtlich des Therapieerfolges, dem Auftreten von Rezidiven und der Erkennung endoluminaler Komplikationen wie Strikturen, Fisteln, Pflastersteinrelief, Pseudopolypen oder dysplastischer bzw. maligner Veränderungen. |
Endoskopie
[...] Die Endoskopie des Verdauungstraktes gehört zur grundlegenden Diagnostik bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED). Die zahlenmäßig dominierende Rolle kommt dabei der Proktosigmoidoskopie bzw. der Koloskopie zu, seltener angewendet werden die Gastroskopie und die endoskopische retrograde Cholangiographie (ERC). Noch seltener und meist i. R. von Studien wird die Kapselendoskopie des Dünndarms angewandt. Die Endoskopie liefert Informationen zur Differentialdiagnose, zum Befallsmuster und zum Schweregrad der Veränderungen. Sie dient bei serieller Anwendung der Verlaufsbeurteilung hinsichtlich des Therapieerfolges, dem Auftreten von Rezidiven und der Erkennung endoluminaler Komplikationen wie Strikturen, Fisteln oder dysplastischer bzw. maligner Veränderungen. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [39.] Ves/Fragment 020 21 - Diskussion Bearbeitet: 20. June 2014, 22:49 Hindemith Erstellt: 18. June 2014, 09:09 (Graf Isolan) | Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, Pietzsch 2003, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 20, Zeilen: 21-31 |
Quelle: Pietzsch 2003 Seite(n): 11, Zeilen: 6-16 |
|---|---|
| Kennzeichnend für das Frühstadium des Morbus Crohn sind fleckenförmige Rötungen und aphtöse Läsionen inmitten einer normalen Schleimhaut. Im Laufe der Erkrankung bilden sich bizarre, meist longitudinal verlaufende, landkartenähnliche Ulzera aus. Durch das Nebeneinander von narbig-ulcerösen Läsionen und entzündlichem Schleimhautödem entsteht das Bild des typischen Pflastersteinreliefs. Im Spätstadium beherrschen Pseudopolypen, Stenosen und eine narbige Deformation des Kolons mit Verlust der Haustrierung das endoskopische Bild. Charakteristischerweise sind diese Schleimhautveränderungen diskontinuierlich und segmental angeordnet. Wesentliches endoskopischen [sic] Merkmal für die Colitis ulcerosa ist eine ödematöse, tiefrote, samtartige bis feingranulierte Schleimhaut mit aufgehobener Gefäßzeichnung. Aufgrund der Schleimhauthyperämie kommt es zu einer gesteigerten Vulnerabilität. | 2.5.2.1 Endoskopische Befunde
Kennzeichnend für das Frühstadium des Morbus Crohn sind fleckenförmige Rötungen und aphtöse Läsionen inmitten einer normalen Schleimhaut. Im Laufe der Erkrankung bilden sich bizarre, meist longitudinal verlaufende, landkartenähnliche Ulzera aus. Durch das Nebeneinander von narbig-ulzerösen Läsionen und entzündlichem Schleimhautödem entsteht das Bild des typischen Pflastersteinreliefs. Im Spätstadium beherrschen Pseudopolypen, Stenosen und eine narbige Deformation des Kolons mit Verlust der Haustrierung das endoskopische Bild. Charakteristischerweise sind diese Schleimhautveränderungen diskontinuierlich und segmental angeordnet. Wesentliches endoskopisches Merkmal für die Colitis ulcerosa ist eine ödematöse, tiefrote, samtartige bis feingranulierte Schleimhaut mit aufgehobener Gefäßzeichnung. Aufgrund der Schleimhauthyperämie kommt es zu einer gesteigerten Vulnerabilität. |
Ohne Hinweis auf eine Übernahme. |
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| [40.] Ves/Fragment 021 01 - Diskussion Bearbeitet: 20. June 2014, 22:54 Hindemith Erstellt: 18. June 2014, 09:14 (Graf Isolan) | Fragment, Gesichtet, Pietzsch 2003, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 21, Zeilen: 1-4 |
Quelle: Pietzsch 2003 Seite(n): 11, Zeilen: 16-21 |
|---|---|
| [Mit zunehmender Entzündung beherrschen Schleim, Fibrinbeläge,] Spontanblutungen und zum Teil konfluierende Ulzera das endoskopische Bild. Die entzündlichen Läsionen umfassen dabei die gesamte Schleimhautzirkumferrenz und dehnen sich kontinuierlich vom Rektum nach proximal aus. In der Remissionsphase kann die Schleimhaut ein völlig normales endoskopisches Bild zeigen. | Mit zunehmender Entzündung beherrschen Schleim, Fibrinbeläge, Spontanblutungen und zum Teil konfluierende Ulzera das endoskopische Bild. Die entzündlichen Läsionen umfassen dabei die gesamte Schleimhautzirkumferenz und dehnen sich kontinuierlich vom Rektum ausgehend nach proximal aus. In der Remissionsphase kann die Schleimhaut ein völlig gesundes endoskopisches Bild zeigen (21). |
Ohne Hinweis auf eine Übernahme. Fragment schließt die in Ves/Fragment_020_21 begonnene Übernahme vorläufig ab. |
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| [41.] Ves/Fragment 021 06 - Diskussion Bearbeitet: 1. July 2014, 14:48 Schumann Erstellt: 25. June 2014, 11:12 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Herfarth 2004, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 21, Zeilen: 6-20 |
Quelle: Herfarth 2004 Seite(n): 123, 124, 127, Zeilen: 123: l. Spalte: 13ff;124: l. Spalte: 8ff; 127: r. Spalte: 26ff |
|---|---|
| Bildgebende Verfahren spielen eine wichtige Rolle in der Evaluation und Differentialdiagnose chronisch entzündlicher Darmerkrankungen. Sie können nicht nur bei der Diagnose eines MC oder einer CU einen Beitrag leisten, sondern auch Auskunft über die Ausbreitung der Erkrankung und Komplikationen aufzeigen. Dabei ergänzen bildgebende Verfahren die Beurteilung des klinischen Bildes, die Endoskopie und gegebenenfalls die Labordiagnostik. Außerdem ist zu unterscheiden zwischen der Primärdiagnostik und einer Verlaufsbeurteilung. Zu den bildgebenden Verfahren zählen klassischerweise die Sonographie, die Röntgenuntersuchung des Dünndarms nach Sellink, bei Verdacht auf Abszessbildung die Computertomograpie (CT), die Magnetresonanztomographie (MRT) bei Verdacht auf Fisteln und die Untersuchung des Dünndarms mittels MRT unter Verwendung von verschiedenen oralen Kontrastierungen (MR-Sellink) oder Sipral-CT [sic] (CT-Sellink) [57]. In der CT und der MRT des Abdomens können, im Gegensatz zur konventionellen Technik nach Sellink, Wandverdickungen sowie vorhandene entzündliche Veränderungen des Fettgewebes als streifige Injektionen sowie Fisteln oder Abszesse direkt nachgewiesen werden.
57. Cirillo, L.C., Camera, L., Della Noce, M., Castiglione, F., Mazzacca, G., Salvatore, M. (2000) Accuracy of enteroclysis in Crohn's disease of the small bowel: a retrospective study. Eur Radiol 10, 1894-8. |
Neue Entwicklungen in der Bildgebung stellen die Untersuchung des Dünndarms mittels Magnetresonanztomographie unter Verwendung von verschiedenen oralen Kontrastierungen (MR-Sellink) oder Spiral-CT (CT-Sellink) und die virtuelle Endoskopie von Dünn- und Dickdarm dar.
[Seite 124] ln der CT und der MRT (Abb. 3.9-2 b) des Abdomens können im Gegensatz zur konventionellen Technik nach Sellink Wandverdickungen sowie vorhandene entzündliche Mitveränderungen des Fettgewebes als streifige Injektionen sowie Fisteln oder Abszesse direkt nachgewiesen werden (Abb. 3.9-3 a, b). [Seite 127] Bildgebende Verfahren spielen eine wichtige Rolle in der Evaluation und Differentialdiagnose chronisch entzündlicher Darmerkrankungen. Sie können nicht nur bei der Diagnose einer CU oder eines MC einen Beitrag leisten, sondern auch Auskunft über die Ausbreitung der Erkrankung und Komplikationen aufzeigen. Dabei ergänzen bildgebende Verfahren die Beurteilung des klinischen Bildes, die Endoskopie und ggf. die Labordiagnostik. Außerdem ist zu unterscheiden zwischen der Primärdiagnostik und einer Verlaufsbeurteilung. An bildgebenden Verfahren stehen als klassische Untersuchungsmethoden die Sonographie, die konventionelle Röntgenuntersuchung des Dünndarms (Sellink), ein konventionelles CT-Abdomen (z.B. bei Abszessverdacht) und die MRT bei V.a. Fisteln zur Verfügung. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [42.] Ves/Fragment 022 01 - Diskussion Bearbeitet: 1. July 2014, 14:48 Schumann Erstellt: 25. June 2014, 14:46 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Lungenhochdruck 2003, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 22, Zeilen: 1-15, 16-18 |
Quelle: Lungenhochdruck 2003 Seite(n): 1 (Internetquelle), Zeilen: - |
|---|---|
| 1.1.6. Immunsystem und chronisch entzündliche Darmerkrankungen
Das Immunsystem dient dem Organismus vornehmlich zur Abwehr von Krankheitserregern und Fremdstoffen, die von außen in ihn eingedrungen sind. Darüber hinaus hat es die Fähigkeit, krankhaft veränderte körpereigene Zellen zu erkennen und zu eliminieren. Dem Organismus stehen dabei die spezifische und die unspezifische Immunabwehr zur Verfügung, denen verschiedene Funktionsweisen zu Grunde liegen und die sich bei einer Immunantwort gegenseitig ergänzen. In der Folge von Immunreaktionen entstehen unter anderem Entzündungen, die zur Beseitigung der schädigenden Zellen oder Fremdkörper führen können. Als Immunsystem werden Organe, Zellen und Eiweißkörper zusammengefasst, deren Funktion in der Erhaltung der Individualstruktur durch die Abwehr körperfremder Substanzen und Krankheitserreger wie Bakterien, Viren, Parasiten oder Pilzen besteht. Die im Laufe der Evolution entwickelte Abwehr des Körpers gliedert sich in zwei Hauptsysteme: Die angeborene, unspezifische Immunität, die vor allem bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen von grundlegender Bedeutung ist, und die erworbene, spezifische Immunität gegen definierte Krankheitserreger. [...] Die spezifischen und unspezifischen Abwehrmechanismen sind eng miteinander vernetzt [58] [59]. 58. Cooper, M.D., Alder, M.N. (2006) The evolution of adaptive immune systems. Cell 124, 815-22. 59. Akira, S., Uematsu, S., Takeuchi, O. (2006) Pathogen recognition and innate immunity. Cell 124, 783-801. |
Das Immunsystem dient dem Organismus vornehmlich zur Abwehr von Krankheitserregern und Fremdstoffen, die von aussen in ihn eingedrungen sind. Darüber hinaus hat es die Fähigkeit, krankhaft veränderte körpereigene Zellen zu erkennen und zu beseitigen. Dem Organismus stehen dabei die spezifische und die unspezifische Abwehr zur Verfügung, denen verschiedene Funktionsweisen zu Grunde liegen und die sich bei einer Immunantwort gegenseitig ergänzen. In der Folge von Immunreaktionen entstehen Entzündungen, die zur Beseitigung der schädigenden Reize führen. [...]
Definition Als Immunsystem (lat. immunis = frei, unberührt) werden Organe, Zellen und Eiweisskörper zusammengefasst, deren Funktion in der Erhaltung der Individualstruktur durch die Abwehr körperfremder Substanzen und Krankheitserreger wie Bakterien, Viren, Parasiten oder Pilzen besteht. [...] Die im Laufe der Evolution entwickelte Abwehr des Körpers gliedert sich in zwei Hauptsysteme: die unspezifische Abwehr gegen Krankheitserreger und Fremdstoffe allgemein und die spezifische Abwehr gegen jeweils ganz bestimmte Krankheitserreger. Die spezifischen und unspezifischen Abwehrmechanismen sind eng miteinander vernetzt. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [43.] Ves/Fragment 023 06 - Diskussion Bearbeitet: 24. June 2014, 19:17 Singulus Erstellt: 24. June 2014, 11:26 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Ves, Webmed 2008 |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 23, Zeilen: 6-16 |
Quelle: Webmed 2008 Seite(n): 1ff (Internetquelle), Zeilen: - |
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| Zur unspezifischen Abwehr gehören humorale und zelluläre Mechanismen.
1.1.6.1.1. Humorale Faktoren Die so genannten humoralen, d.h. die in den Körperflüssigkeiten gelösten Faktoren des unspezifischen Abwehrsystems, sind bakterizid wirkende Substanzen. Dazu gehört das Enzym Lysozym, das in verschiedenen Körpersekreten wie Tränenflüssigkeit und Speichel enthalten ist und die Zellwand zahlreicher Bakterien angreift. Daneben gibt es das Komplementsystem. Es handelt sich um ein von der Leber gebildetes Enzymsystem, das aus einer Gruppe von etwa 20 Bluteiweißkörpern besteht und zur Auflösung körperfremder Zellen führt. Darüber hinaus gehören auch so genannte Interferone, die eine vorwiegend gegen Viren gerichtete Wirkung haben, zur unspezifischen humoralen Abwehr. |
Zur unspezifischen Abwehr gehören humorale und zelluläre Mechanismen.
Humorale Faktoren: Die so genannten humoralen (lat. humor = Flüssigkeit), d.h. die in den Körperflüssigkeiten gelösten Faktoren des unspezifischen Abwehrsystems sind bakterizid wirkende (= bakterientötende) Substanzen. Dazu gehört das Enzym Lysozym, das in verschiedenen Körpersekreten wie Tränenflüssigkeit und Speichel enthalten ist und die Zellwand zahlreicher Bakterien angreift. Daneben gibt es das so genannte Komplementsystem. Es handelt sich um ein von der Leber gebildetes Enzymsystem, das aus einer Gruppe von etwa 20 Bluteiweißkörpern besteht und zur Auflösung körperfremder Zellen führt. Darüber hinaus gehören auch so genannte Interferone, die eine vorwiegend gegen Viren gerichtete Wirkung haben, zur unspezifischen humoralen Abwehr. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [44.] Ves/Fragment 024 02 - Diskussion Bearbeitet: 24. June 2014, 19:21 Singulus Erstellt: 24. June 2014, 11:28 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves, Webmed 2008 |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 24, Zeilen: 2-7 |
Quelle: Webmed 2008 Seite(n): 1ff (Internetquelle), Zeilen: - |
|---|---|
| Neben den humoralen und zellulären Mechanismen unterstützen weitere Faktoren die unspezifische Immunabwehr. So bietet die gesunde Haut selbst einen natürlichen Schutz gegen das Eindringen von Krankheitserregern. Der Magensaft vernichtet durch seinen hohen Säuregehalt Bakterien, die mit der Nahrung aufgenommen werden. Krankheitserreger, die durch die Atemluft in die Luftwege geraten, bleiben dort am von der Mukosa gebildeten Mukus hängen und werden durch den Schlag der Flimmerhaare aus dem Körper geschleust. | Neben den humoralen und zellulären Mechanismen unterstützen weitere Faktoren die unspezifische Immunabwehr. So bietet die gesunde Haut einen natürlichen Schutz gegen das Eindringen von Krankheitserregern. Magensaft vernichtet durch seinen hohen Säuregehalt Bakterien, die mit der Nahrung aufgenommen werden. Krankheitserreger, die durch die Atemluft in die Luftwege geraten, bleiben dort am von der Schleimhaut gebildeten Schleim hängen und werden durch den Schlag der Flimmerhaare aus dem Körper geschleust. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [45.] Ves/Fragment 024 14 - Diskussion Bearbeitet: 21. June 2014, 16:33 Singulus Erstellt: 18. June 2014, 11:20 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Roeder 2004, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 24, Zeilen: 14-27 |
Quelle: Roeder 2004 Seite(n): 9, 10, Zeilen: 9: 28ff - 10: 1ff |
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PRRs werden auf verschiedenen Antigenpräsentierenden Zellen (APCs), wie Monozyten/Makrophagen, dendritischen Zellen und auch B-Zellen exprimiert [60]. Diese Effektorzellen haben Rezeptoren mit einheitlicher Spezifität. Pathogene können also gleichzeitig von einer großen Anzahl dieser Zellen erkannt werden, und die von ihnen hervorgerufene Antwort erfolgt sofort. Funktionell können die PRRs in drei Klassen unterteilt werden [61]:
Die letzte Gruppe der Rezeptoren besitzt die Fähigkeit, die Information der Pathogenerkennung mit Hilfe von Signaltransduktionskaskaden in die Zelle weiterzuleiten und daraufhin die Expression verschiedener Gene der Immunantwort zu induzieren. Die vor einigen Jahren entdeckten Toll-like Rezeptoren (TLRs) scheinen hierfür eine bedeutende Rolle zu spielen [62] [60]. 60. Medzhitov, R., Preston-Hurlburt, P., Janeway, C.A., Jr. (1997) A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature 388, 394-7. 61. Janeway, C.A., Jr., Medzhitov, R. (2002) Innate immune recognition. Annu Rev Immunol 20, 197-216. 62. Hemmi, H., Akira, S. (2005) TLR signalling and the function of dendritic cells. Chem Immunol Allergy 86, 120-35. |
Die Rezeptoren der angeborenen Immunität, sogenannte mustererkennende Rezeptoren („pattern-recognition receptors“, PRRs), werden auf verschiedenen Antigen präsentierenden Zellen (APZ), wie Monozyten/Makrophagen, dendritischen Zellen und B-Zellen exprimiert [56]. Diese Effektorzellen haben Rezeptoren mit einheitlicher Spezifität. Pathogene können also gleichzeitig von einer großen Anzahl dieser Zellen erkannt werden, und die von ihnen hervorgerufene Antwort erfolgt ohne
[Seite 10] vorherige Proliferation sofort. Funktionell können die mustererkennenden Rezeptoren (PRRs) in drei Klassen unterteilt werden [36]:
Die letzte Gruppe der mustererkennenden Rezeptoren besitzt die Fähigkeit, die Information der Pathogenerkennung mit Hilfe von Signaltransduktionskaskaden in die Zelle weiterzuleiten und daraufhin die Expression verschiedener Gene der Immunantwort zu induzieren. Die kürzlich entdeckten Toll-like Rezeptoren (TLRs) scheinen hierfür eine bedeutende Rolle zu spielen [57]. 36 Janeway CA Jr, Medzhitov R (2002) Innate immune recognition. Annu Rev Immunol 20: 197-216 56 Medzhitov R, Janeway CA (1997) Innate immunity: the virtues of a nonclonal system of recognition. Cell 91: 295-298 57 Medzhitov R, Preston-Hurlburt P, Janeway CA (1997) A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature 388: 394-397 |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [46.] Ves/Fragment 027 01 - Diskussion Bearbeitet: 29. June 2014, 22:20 WiseWoman Erstellt: 23. June 2014, 10:27 (SleepyHollow02) | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Seyberth 2005, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 27, Zeilen: 1 ff. (kpl.) |
Quelle: Seyberth 2005 Seite(n): 23 f., Zeilen: 23 letzte 2 Zeilen, 24: 1 ff. |
|---|---|
| Die Toll-like Rezeptoren setzen sich aus einer extrazellulären und einer zytoplasmatischen Region zusammen. Aufgrund der Homologien in der zytoplasmatischen Region werden sie zusammen mit den IL-1 Rezeptoren (IL-1R’s) zu einer Rezeptorfamilie zusammengefasst. Die für alle TLR’s und IL-1R’s konservierte Region von ~200 Aminosäuren innerhalb der zytoplasmatischen Region wird Toll/IL-1R (TIR)-Domäne genannt. Sie beinhaltet drei konservierte Bereiche, die für die Signalgebung entscheidend sind. Die Auswertung der Kristallstrukturen der TIR-Domänen von humanem TLR-1 und TLR-2 ergab, dass das durch eine Punktmutation ausgelöste Ausbleiben einer Antwort auf LPS in C3H/HeJ Mäusen nicht durch eine aufgrund der Punktmutation stattfindenden Umorganisation der TIR-Domänenstruktur selbst zustande kommt, sondern durch die Veränderung eines direkten Kontaktpunktes der TIR-Domäne mit anderen Molekülen. [64].
Abb. 4: Schematischer Aufbau des extra- und intrazellulären Bereichs der TLR’s im Vergleich zu IL-1R nach Akira et al [59] 59. Akira, S., Uematsu, S., Takeuchi, O. (2006) Pathogen recognition and innate immunity. Cell 124, 783-801. 64. Xu, Y., Tao, X., Shen, B., Horng, T., Medzhitov, R., Manley, J.L., Tong, L. (2000) Structural basis for signal transduction by the Toll/interleukin-1 receptor domains. Nature 408, 111-5. |
Die Toll-like Rezeptoren setzen sich aus einer extrazellulären und einer zytoplasmatischen Region zusammen. Aufgrund der Homologien in der zytoplasmatischen Region werden sie
[S. 24] zusammen mit den IL-1 Rezeptoren (IL-1R´s) zu einer Rezeptorfamilie zusammengefasst. Die für alle TLR´s und IL-1R´s konservierte Region von ~200 Aminosäuren innerhalb der zytoplasmatischen Region wird Toll/IL-1R (TIR)-Domäne genannt. Sie beinhaltet drei konservierte Bereiche, die für die Signalgebung entscheidend sind. Die Auswertung der Kristallstrukturen der TIR-Domänen von humanem TLR-1 und TLR-2 ergab [124], dass das durch eine Punktmutation ausgelöste Ausbleiben einer Antwort auf LPS in C3H/HeJ Mäusen nicht durch eine aufgrund der Punktmutation stattfindenden Umorganisation der TIR-Domänenstruktur selbst zustande kommt, sondern durch die Veränderung eines direkten Kontaktpunktes der TIR-Domäne mit anderen Molekülen.
Abb. 8 Schematischer Aufbau des extra- und intrazellulären Bereichs der TLR´s im Vergleich zu IL-1R [125] 124. Y. Xu, X. Tao, B. Shen, T. Horng, R. Medzhitov, J. L. Manley, L. Tong, Nature 2000, 408, 111-115. 125. S. Akira, K. Takeda, Nature Rev.Immun. 2004', 4, 499-511. |
Kein Hinweis auf die Quelle. |
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| [47.] Ves/Fragment 028 01 - Diskussion Bearbeitet: 1. July 2014, 14:48 Schumann Erstellt: 23. June 2014, 10:31 (SleepyHollow02) | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Seyberth 2005, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 28, Zeilen: 1-20 |
Quelle: Seyberth 2005 Seite(n): 25-27, Zeilen: 25: 2 ff.; 26: 7ff; 27: 14 f. |
|---|---|
| Nach der Erkennung eines Liganden durch den TLR wird über die Interaktion der intrazellulären Domäne des Rezeptors mit einem TIR-Domänen enthaltenden Adaptermolekül die Signaltransduktion eingeleitet. Myeloid Differentiation factor 88 (MyD88) ist das bislang am besten charakterisierte TIR-Domänen enthaltende Adaptermolekül, das von fast allen TLR’s für die Signaltransduktion genutzt wird, MyD88 verbindet die TLR’s mit der IL-Rezeptor assoziierten Kinase (IRAK)-1 und –4, die den Tumor-Nekrose-Faktor Rezeptor assoziierten Faktor-6 (TRAF-6) aktivieren. An dieser Stelle teilt sich die intrazelluläre Signalkaskade auf. TRAF-6 seinerseits aktiviert Mitogen-aktivierte Protein Kinase durch eine Reihe von Phosphorylierungsreaktionen, die Mitogen-aktivierte Protein Kinase (MAP3K) beinhaltet. Dieser Signalweg resultiert in der Phosphorylierung von IκB, welches die Kernlokalisations-Sequenz des Transkriptionsfaktors Nuklear Faktor kappa B (NFκB, siehe unten) maskiert. Nach Lösung von inhibitorisch wirksamen IκB kommt es zur Translokation von NFκB in den Zellkern. Dies führt zur Transkription verschiedener pro-inflammatorischer und regulatorischer Gene [63]. Die so induzierte Produktion von Zytokinen beinhaltet unter anderem TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8 und IL-12. TIRAP (TIR domain containing protein) ist für den MyD88 abhängigen Signalweg von TLR-2 und TLR-4 erforderlich [65]. TRIF ist für den TLR-3 und TLR-4 induzierten, MyD88 unabhängigen Signalweg, der letztendlich zur Produktion von IFN-β führt, von essentieller Bedeutung [66]. TRAM ist spezifisch an der TLR-4 vermittelten Aktivierung des MyD88 unabhängigen, TRIF abhängigen Signalwegs beteiligt. | Nach der Erkennung eines Liganden durch den TLR wird über die Interaktion der intrazellulären Domäne des Rezeptors mit einem TIR-Domänen enthaltenden Adaptermolekül die Signaltransduktion eingeleitet. MyD88 ist das bislang am besten charakterisierte TIR-Domänen enthaltende Adaptermolekül [126], das von allen TLR´s für die Signaltransduktion genutzt wird. MyD88 verbindet die TLR´s mit den IL-Rezeptor assoziierten Kinasen (IRAK)-1 und -4, die den Tumor-Nekrosis-Faktor Rezeptor assoziierten Faktor-6 (TRAF-6) aktivieren. TRAF-6 seinerseits aktiviert Mitogen-aktivierte Protein Kinase durch eine Reihe von Phosphorylierungsreaktionen, die Mitogen-aktivierte Protein Kinase Kinase Kinase (MAP3K) beinhaltet. Dieser Signalweg resultiert in der Phosphorylierung von I-κB, welches die Kernlokalisations-Sequenz des NF-κB maskiert. Nach der Phosphorylierung wird I-κB abgebaut und NF-κB wandert in den Zellkern, wo es die Transkription mehrerer proinflammatorischer Gene aktiviert. Die so induzierte Produktion von Cytokinen beinhaltet Tumor-Nekrose-Faktor TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8 und IL-12.
Folglich ist TIRAP nur für den MyD88 abhängigen Signalweg von TLR-2 und TLR-4 erforderlich. [Seite 26] Der Einsatz von zwei unabhängig generierten Stämmen Trif-mutierter Mäuse zeigte letztlich die essentielle Bedeutung von TRIF für den TLR-3 und TLR-4 induzierten, MyD88 unabhängigen Signalweg, der letztendlich zur Produktion von IFN-β führt [132;133]. [Seite 27] Folglich ist TRAM spezifisch nur an der TLR-4 vermittelten Aktivierung des MyD88 unabhängigen, TRIF abhängigen Signalwegs beteiligt. |
Kein Hinweis auf die Quelle. |
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| [48.] Ves/Fragment 029 01 - Diskussion Bearbeitet: 20. June 2014, 23:12 Hindemith Erstellt: 18. June 2014, 10:04 (Hindemith) | Bayerlein 2005, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 29, Zeilen: 1-12 |
Quelle: Bayerlein 2005 Seite(n): 10, 11, Zeilen: 10: 19ff; 11: 1ff |
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| 1.1.6.1.5. NFκB
Transkriptionsfaktoren sind ein wichtiges Bindeglied zwischen extrazellulären Signalen und Veränderungen der Genexpression. Sie sind genspezifisch und regulieren die Transkription der Zielgene, indem sie an spezifische Erkennungselemente der DNA binden. Meist erhöhen sie die Transkriptionsrate und damit die Proteinsynthese. Einige davon sind zellspezifisch und wichtig für Zelldifferenzierung und zelluläre Prozesse wie z.B. Proliferation. Andere kommen ubiquitär vor und können damit Wirkung auf ein ganzes System, wie z.B. die Immunantwort, entfalten. NFκB wurde erstmals im Jahre 1986 beschrieben und zwar als nukleärer Faktor, daher NF, der die Expression des κ- Leichtkettengens in murinen B-Lymphozyten reguliert, daher κB [68]. Dieser Name ist allerdings irreführend, da NFκB in einer Vielzahl von Zellen, wie zum Beispiel in Lymphozyten und Granulozyten exprimiert wird, so an der Transkription zahlreicher Gene [beteiligt ist und im inaktiven Zustand in der Regel im Zytoplasma und nicht im Kern vorliegt.] 68. Sen, R., Baltimore, D. (1986) Multiple nuclear factors interact with the immunoglobulin enhancer sequences. Cell 46, 705-16. |
1.6 Der Transkriptionsfaktor NF-κB
Transkriptionsfaktoren sind ein wichtiges Bindeglied zwischen extrazellulären Signalen und Veränderungen der Genexpression. Sie sind genspezifisch und regulieren die Transkription der Zielgene indem sie an spezifische Erkennungselemente der DNA binden. Meist erhöhen sie die Transkriptionsrate und damit die Proteinsynthese. Einige davon sind zellspezifisch und wichtig für Zelldifferenzierung und zelluläre Prozesse, wie z. B. Proliferation. Andere kommen ubiquitär vor und können damit Wirkung auf ein ganzes System, wie z. B. die Immunantwort, entfalten. NF-κB wurde 1986 erstmals beschrieben und zwar als nukleärer Faktor, daher NF, der die Expression des κ-Leichtkettengenes in B-Lymphozyten der Maus reguliert, daher κB (Sen und Baltimore 1986). Dieser Name ist allerdings irreführend, da NF-κB in einer Vielzahl von Zellen, wie zum Beispiel in Lymphozyten, Granulozyten und Zellen des ZNS exprimiert wird, [Seite 11] an der Transkription zahlreicher Gene beteiligt ist und im inaktiven Zustand in der Regel im Zytoplasma und nicht im Kern vorliegt. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [49.] Ves/Fragment 030 01 - Diskussion Bearbeitet: 20. June 2014, 23:16 Hindemith Erstellt: 18. June 2014, 10:08 (Hindemith) | Bayerlein 2005, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 30, Zeilen: 1-6 |
Quelle: Bayerlein 2005 Seite(n): 10, 11, Zeilen: 10: letzte Zeilen - 11: 1-8 |
|---|---|
| [Dieser Name ist allerdings irreführend, da NFκB in einer Vielzahl von Zellen, wie zum Beispiel in Lymphozyten und Granulozyten exprimiert wird, so an der Transkription zahlreicher Gene] beteiligt ist und im inaktiven Zustand in der Regel im Zytoplasma und nicht im Kern vorliegt. Mittlerweile kennt man verschiedene NFκB Proteine. Der Prototyp der induzierbaren Form von NFκB ist ein Heterodimer aus zwei Proteinen: die p65 Untereinheit (auch relA genannt) und die p50 Untereinheit. Andere Untereinheiten wie rel, relB, v-rel und p52 können auch Teile des aktivierten NFκB sein und es ist wahrscheinlich, dass die verschiedenen Formen von NFκB unterschiedliche Gruppen von Zielgenen aktivieren [69].
69. Baldwin, A.S., Jr. (1996) The NF-kappa B and I kappa B proteins: new discoveries and insights. Annu Rev Immunol 14, 649-83. |
Dieser Name ist allerdings irreführend, da NF-κB in einer Vielzahl von Zellen, wie zum Beispiel in Lymphozyten, Granulozyten und Zellen des ZNS exprimiert wird,
[Seite 11] an der Transkription zahlreicher Gene beteiligt ist und im inaktiven Zustand in der Regel im Zytoplasma und nicht im Kern vorliegt. Mittlerweile kennt man verschiedene NF-κB Proteine. Der Prototyp der induzierbaren Form von NF-κB ist ein Heterodimer aus zwei Proteinen: die p65 Untereinheit (auch relA genannt) und die p50 Untereinheit. Andere Untereinheiten wie rel, relB, v-rel und p52 können auch Teil des aktivierten NF-κB sein und es ist wahrscheinlich, dass die verschiedenen Formen von NF-κB unterschiedliche Gruppen von Zielgenen aktivieren (Baeuerle und Baltimore 1996; Siebenlist et al. 1994; Li und Verma 2002). |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [50.] Ves/Fragment 030 06 - Diskussion Bearbeitet: 21. June 2014, 16:35 Singulus Erstellt: 20. June 2014, 00:22 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Roeder 2004, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 30, Zeilen: 6-16 |
Quelle: Roeder 2004 Seite(n): 15, Zeilen: 17ff |
|---|---|
| NFκB wird sowohl in vielen immunologisch kompetenten Zellen als auch in fast allen Körperzellen durch unterschiedliche Stimuli aktiviert. Diese reichen von physikalischem Stress (ionisierende Strahlung, UV-Strahlung) über infektiöse Agentien (Viren, Bakterien) und zelluläre Botenstoffe (Zytokine, Hormone) bis hin zu oxidativem Stress, erzeugt durch Ozon, Wasserstoffperoxid, oder Reoxygenierung von Zellen. Der Vielfalt an Stimuli steht eine nicht minder große Anzahl an Genen gegenüber, die durch NFκB reguliert werden. Diese reichen von Zytokinen und Wachstumsfaktoren wie z.B. IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, TNF-α über Stressproteine (z.B. β1-acid-Glykoprotein), immunmodulierenden Komponenten (MHC-Iund MHC-II-Molekülen; MHC Haupthistokompatibilitätskomplex), Adhäsionsmoleküle bis hin zu Akut-Phase-Proteinen [70].
70. Rupec, R.A., Baeuerle, P.A. (1995) The genomic response of tumor cells to hypoxia and reoxygenation. Differential activation of transcription factors AP-1 and NF-kappa B. Eur J Biochem 234, 632-40. |
NF-кB wird sowohl in vielen immunologisch kompetenten Zellen als auch in Keratinozyten und Neuronen, ja fast allen Körperzellen durch unterschiedliche Stimuli aktiviert. Diese reichen von physikalischem Stress (ionisierende Strahlung, UV-Strahlung) über infektiöse Agentien (Viren, Bakterien) und zelluläre Botenstoffe (Zytokine, Hormone) bis hin zu oxidativem Stress, erzeugt durch Ozon, Wasserstoffperoxid, oder Reoxygenierung von Zellen [73,79]. Der Vielfalt an Stimuli steht eine nicht minder große Anzahl an Genen gegenüber, die durch NF-кB reguliert werden. Diese reichen von Zytokinen und Wachstumsfaktoren wie z.B. Interleukin (IL)-2, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, Tumornekrosefaktor (TNF)-α über Stressproteine wie dem β1-acid glykoprotein bis hin zu immunmodulierenden Komponenten wie MHC-Ι- und MHC-ΙΙ-Molekülen.
73 Pahl HL (1999) Activators and target genes of Rel/NF-кB transcription factors. Oncogene 18: 6853-6866 79 Rupec RA, Baeuerle PA (1995) The genomic response of tumor cells to hypoxia and reoxygenation. Differential activation of transcription factors AP-1 and NF-кB. Eur J Biochem 234: 632-640 |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [51.] Ves/Fragment 030 19 - Diskussion Bearbeitet: 21. June 2014, 01:24 Hindemith Erstellt: 18. June 2014, 10:14 (Hindemith) | Bayerlein 2005, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 30, Zeilen: 19-32 |
Quelle: Bayerlein 2005 Seite(n): 11, Zeilen: 11-13, 14ff |
|---|---|
| Anders als die meisten Transkriptionsfaktoren liegt NFκB in seiner inaktiven Form nicht im Zellkern an DNA gebunden vor, sondern befindet sich im Zytoplasma unstimulierter Zellen. Mindestens sechs verschiedene IκB Proteine kontrollieren die Aktivität der NFκB Dimere; IκB-α, -β und –ε sind stimulusabhängige Regulatoren. IκB Moleküle maskieren das nukleäre Lokalisierungssignal von NFκB und verhindern die nukleäre Translokation des Faktors. Als Antwort auf pro-inflammatorische Stimuli wird IκB zuerst an seiner N-terminalen Domäne durch den IκB-Kinase-Komplex IKK zweifach phosphoryliert. Im Rahmen der Entzündung ist die Untereinheit IKK-β hauptverantwortlich für IKK- und NFκB-Aktivierung. Danach wird IκB polyubiquitinyliert und zuletzt durch 26S Proteasomen degradiert [71]. Die Degradierung von IκB durch das Proteasom ist essentiell für die NFκB-Aktivierung, da 26S Proteasominhibitoren die nukleäre Translokation von NFκB effizient blockieren, was darauf hinweist, dass weder Phosphorylierung noch Ubiquitinylierung allein für die Dissoziation von IκB und NFκB ausreichen. Nach der Lösung von IκB gelangt NFκB sehr schnell in den Zellkern und somit können bestimmte durch NFκB [regulierte Gene innerhalb von Minuten nach der Zellstimulation transkriptionell aktiviert werden.]
71. Baeuerle, P.A., Henkel, T. (1994) Function and activation of NF-kappa B in the immune system. Annu Rev Immunol 12, 141-79. |
Anders als die meisten anderen Transkriptionsfaktoren liegt NF-κB in seiner inaktiven Form nicht im Zellkern an DNA gebunden vor, sondern befindet sich im Zytoplasma unstimulierter Zellen. Er ist dort an zytoplasmatische inhibitorische Proteine, sogenannte IκBs, gebunden (Baldwin 1996). Mindestens sechs verschiedene IκB Proteine kontrollieren die Aktivität der NF-κB Dimere; IκBα, -β, und –ε sind stimulusabhängige Regulatoren (Ghosh et al. 1998). IκB Moleküle maskieren das nukleäre Lokalisierungssignal von NF-κB und verhindern die nukleäre Translokation des Faktors. Als Antwort auf proinflammatorische Stimuli wird IκB zuerst an seiner N-terminalen Domäne durch den IκB-Kinase-Komplex IKK zweifach phosphoryliert. Im Rahmen der Entzündung ist die Untereinheit IKK-β hauptverantwortlich für IKK- und NF-κB Aktivierung. Danach wird IκB polyubiquitinyliert und zuletzt durch 26S Proteasomen degradiert (Baeuerle und Henkel 1994; Karin und Ben Neriah 2000). Die Degradierung von IκB durch das Proteasom ist essentiell für die NF-κB-Aktivierung, da 26S Proteasominhibitoren die nukleäre Translokation von NF-κB effizient blockieren, was darauf hinweist, dass weder Phosphorylierung noch Ubiquitinylierung allein für die Dissoziation von IκB und NF-κB ausreichen.
Nach der Lösung von IκB gelangt NF-κB sehr schnell in den Zellkern und somit können bestimmte durch NF-κB regulierte Gene innerhalb von Minuten nach Zellstimulation transkriptionell aktiviert werden. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [52.] Ves/Fragment 031 01 - Diskussion Bearbeitet: 21. June 2014, 01:24 Hindemith Erstellt: 20. June 2014, 00:34 (Hindemith) | Bayerlein 2005, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 31, Zeilen: 1-8 |
Quelle: Bayerlein 2005 Seite(n): 11, 12, Zeilen: 11: 26ff - 12: 1-2 |
|---|---|
| [Nach der Lösung von IκB gelangt NFκB sehr schnell in den Zellkern und somit können bestimmte durch NFκB] regulierte Gene innerhalb von Minuten nach der Zellstimulation transkriptionell aktiviert werden. Im Kern initiiert NFκB eine Transkription von mRNA der Gene, die hochaffinen Bindungsmotive für NFκB in ihren Enhancer- oder Promotorregionen besitzen (Konsensussequenz: 5’-GGGRNNYYCC-3’). Für mehr als 60 pro-inflammatorische Gene, die an der Kontrolle von Zelladhäsion, Immunstimulation, Apoptose, Chemoattraktion, Differenzierung, Degradierung extrazellulärer Matrix, Redoxmetabolismus und Mediatorproduktion beteiligt, sind, konnte gezeigt werden, dass sie durch NFκB reguliert werden [72].
72. Barnes, P.J., Karin, M. (1997) Nuclear factor-kappaB: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases. N Engl J Med 336, 1066-71. |
Nach der Lösung von IκB gelangt NF-κB sehr schnell in den Zellkern und somit können bestimmte durch NF-κB regulierte Gene innerhalb von Minuten nach Zellstimulation transkriptionell aktiviert werden. Im Kern initiiert NF-κB schnell eine Transkription von mRNA der Gene, die hochaffine Bindungsmotive für NF-κB in ihren Enhancer- oder Promotorregionen besitzen (Konsensussequenz: 5’-GGGRNNYYCC-3’) (Grimm und Baeuerle 1993). Für mehr als 60 proinflammatorische Gene, die an der Kontrolle von Zelladhäsion, Immunstimulation, Apoptose, Chemoattraktion, Differenzierung, Degradierung extrazellulärer Matrix, Redox-
[Seite 12] metabolismus und Mediatorproduktion beteiligt sind, konnte gezeigt werden, dass sie durch NF-κB reguliert werden (Barnes und Karin 1997; Tak und Firestein 2001). |
Fortsetzung von der Vorseite. Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [53.] Ves/Fragment 032 01 - Diskussion Bearbeitet: 20. June 2014, 23:12 Hindemith Erstellt: 20. June 2014, 00:43 (Hindemith) | Bayerlein 2005, Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 32, Zeilen: 1ff (komplett) |
Quelle: Bayerlein 2005 Seite(n): 12, Zeilen: 3ff |
|---|---|
Abb. 6: Schematisch Darstellung von NFκB als Schaltstelle in der Entzündungsreaktion Im Rahmen der Aktivierung von NFκB kommt es zu einer Phosphorylierung, Ubiquitinylierung und einem proteolytischen Abbau des inhibitorischen Proteins IκB durch IκB-Kinasen und 26S Proteasomen. Freies NFκB (p50/p65) dringt dann in den Kern ein und initiiert die Transkription von Genen mit entsprechender Konsensussequenz in ihrer Promotorregion. Die Aktivierung von NFκB kann durch eine Vielzahl von Entzündungsmediatoren erfolgen und führt in der Folge zur Genexpression zahlreicher inflammatorischer Proteine. Da einige dieser Proteine – wie hier für IL-1β und IL-6 gezeigt – sowohl NFκB aktivieren als auch durch NFκB reguliert sind, kann es zu einer positiven Rückkopplung auf die Transkription für Entzündungsmediatoren kodierender Gene kommen. Eine Regulierung der NFκB-Antwort kann durch die NFκB-abhängige Expression von IκB erfolgen. |
Abbildung 3 Schematische Darstellung von NF-κB als Schaltstelle in der Entzündungsreaktion Im Rahmen der Aktivierung von NF-κB kommt es zu einer Phosphorylierung, Ubiquitinylierung und einem proteolytischen Abbau des inhibitorischen Proteins IκB durch IκB-Kinasen und 26 S Proteasomen. Freies NF-κB (p50/p65) dringt dann in den Kern ein und initiiert die Transkription von Genen mit entsprechender Konsensussequenz in ihrer Promotorregion. Die Aktivierung von NF-κB kann durch eine Vielzahl von Entzündungsmediatoren erfolgen und führt in der Folge zur Genexpression zahlreicher inflammatorischer Proteine. Da einige dieser Proteine – wie hier für IL-1β und IL-6 gezeigt – sowohl NF-κB aktivieren als auch durch NF-κB reguliert sind, kann es zu einer positiven Rückkopplung auf die Transkription für Entzündungsmediatoren kodierender Gene kommen. Eine Regulierung der NF-κB-Antwort kann durch die NF-κB-abhängige Expression von IκB erfolgen. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [54.] Ves/Fragment 033 02 - Diskussion Bearbeitet: 27. June 2014, 21:39 Singulus Erstellt: 25. June 2014, 15:01 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Uni Greifswald 2004, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 33, Zeilen: 2-5 |
Quelle: Uni Greifswald 2004 Seite(n): 1 (Internetquelle), Zeilen: - |
|---|---|
| T-Zellen können Proteine nicht selbst erkennen, sondern sind auf eine sehr komplizierte Präsentation bestimmter daraus „verarbeiteter" Peptide angewiesen. Diese Präsentation übernehmen Zellen der unspezifischen Abwehr, die Antigen-präsentierenden Zellen. | T-Zellen können Proteine nicht selbst erkennen, sondern sind auf eine sehr komplizierte Präsentation bestimmter daraus "verarbeiteter" Peptide angewiesen. Diesen Job übernehmen Zellen der unspezifischen Abwehr. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [55.] Ves/Fragment 033 08 - Diskussion Bearbeitet: 30. June 2014, 20:22 WiseWoman Erstellt: 22. June 2014, 08:07 (SleepyHollow02) | Fragment, Gesichtet, Matthes 2008, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 33, Zeilen: 8-25 |
Quelle: Matthes 2008 Seite(n): 3 f., Zeilen: 3: 9 ff.; 4: 1 ff. |
|---|---|
| DC sind äußerst potente Antigenpräsentierende Zellen, die in der Lage sind, primäre zytotoxische T-Zell-Antworten zu induzieren. Im nicht lymphoiden Gewebe befinden sich die DCs in einem unreifen Zustand, in welchem sie die Fähigkeit besitzen, durch Expression von Tight-junction-Proteinen einen direkten Zell-Zell-Kontakt mit Epithelzellen herzustellen und auf diese Weise unterschiedliche Antigene (Mikroorganismen, Antigen-Antikörperkomplexe, apoptotische und nekrotische Zellen) aufzunehmen [76]. Diese aufgenommenen antigenen Strukturen werden prozessiert und sehr effizient im Kontext mit MHC Molekülen der Klasse I und II präsentiert [77]. Gleichzeitig werden die DCs aktiviert, was zu einer beginnenden Reifung und zur Sekretion von Chemokinen führt. [...] Die freigesetzten Chemokine rekrutieren weitere immunkompetente Zellen an den Ort der beginnenden Immunreaktion. Nun beginnt der zweite Abschnitt der speziellen Funktion der DC, die Aktivierung und Einbeziehung der spezifischen Immunabwehr. Dazu wandern die reifenden DC in die regionären Lymphknoten, wo sie die antigenen Strukturen den naiven T-Zellen präsentieren. Die herausragende Rolle der DC für die Induktion einer spezifischen Immunantwort beruht sowohl auf der starken Expression von Co-stimulatorischen Molekülen sowie auf deren Sekretion potenter Zytokine (z.B. IL-12) [78].
76. Rescigno, M., Urbano, M., Valzasina, B., Francolini, M., Rotta, G., Bonasio, R., Granucci, F., Kraehenbuhl, J.P., Ricciardi-Castagnoli, P. (2001) Dendritic cells express tight junction proteins and penetrate gut epithelial monolayers to sample bacteria. Nat Immunol 2, 361-7. 77. Matzinger, P. (2002) The danger model: a renewed sense of self. Science 296, 301-5. 78. Banchereau, J., Briere, F., Caux, C., Davoust, J., Lebecque, S., Liu, Y.J., Pulendran, B., Palucka, K. (2000) Immunobiology of dendritic cells. Annu Rev Immunol 18, 767- 811. |
Dendritische Zellen (DC) sind potente Antigen-präsentierende Zellen der unspezifischen Immunabwehr, die durch die Expression von MHC-Molekülen der Klassen I und II sowie kostimulatorischen Molekülen wie CD80 und CD86 in der Lage sind, primäre zytotoxische T-Zellantworten zu induzieren. Außerhalb des lymphatischen Gewebes befinden sich die DC in einem unreifen Zustand, in dem sie die Fähigkeit besitzen, unterschiedliche Antigene (Mikroorganismen, Antigen-Antikörperkomplexe, apoptotische und nekrotische Zellen) aufzunehmen. Diese aufgenommenen antigenen Strukturen werden in der Folge prozessiert und über MHC-Moleküle präsentiert. Gleichzeitig werden die DC aktiviert, was zu einer
[S. 4] beginnenden Reifung und zur Sekretion von Chemokinen führt. Die freigesetzten Chemokine rekrutieren weitere immunkompetente Zellen an den Ort der beginnenden Immunreaktion. Die spezifische Immunabwehr wird aktiviert, indem die reifenden DC in die regionären Lymphknoten wandern, wo sie die antigenen Strukturen den naiven T-Zellen präsentieren. Die Induktion einer spezifischen Immunantwort durch Dendritische Zellen beruht sowohl auf der starken Expression von kostimulatorischen Molekülen wie CD80 und CD86, die mit dem CD28 Liganden auf T-Zellen interagieren, sowie auf deren Sekretion von potenten Zytokinen wie z.B. IL-12 (Wong et al., 1999). |
Kein Hinweis auf die Quelle. |
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| [56.] Ves/Fragment 034 01 - Diskussion Bearbeitet: 28. June 2014, 13:43 Schumann Erstellt: 23. June 2014, 10:14 (Hindemith) | Brill 2003, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 34, Zeilen: 1-9 |
Quelle: Brill 2003 Seite(n): 16, Zeilen: Abbildung |
|---|---|
Abb. 7: Reifungsprozess DC nach Aktivierung durch Pathogenerkennung. Die Abbildung ist modifiziert nach Rescigno et al [79]. Die Abbildung zeigt im linken Teil die Aktivierung unreifer DC in den peripheren Organen durch Kontakt mit Pathogenen. Im rechten Bildteil ist die Aktivierung von Lymphozyten durch aktivierte DC in den Lymphknoten mit den daran beteiligten Faktoren dargestellt. Die charakteristischen Merkmale sind im zeitlichen Ablauf gezeigt (Skala unten). Folgende Abkürzungen wurden verwendet: Chemokine: MIP machrophage inflammatory protein, MCP monocyte chemotactic protein; Zytokine: TNF Tumor-Nekrosefaktor, IFN Interferon, IL Interleukin, GM-CSF granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; Oberflächenmolekühle [sic]: MHC Haupthistokompatibilitäts-komplex; Zellen: CTL Zytotoxische T-Lymphozyten 79. Rescigno, M., Granucci, F., Ricciardi-Castagnoli, P. (2000) Molecular events of bacterial-induced maturation of dendritic cells. J Clin Immunol 20, 161-6. |
Abbildung 2: Reifungsprozess dendritischer Zellen (DC) nach Aktivierung durch Pathogenerkennung Die Abbildung zeigt im linken Teil die Aktivierung unreifer DC in den peripheren Organen durch Kontakt mit Pathogenen mit den resultierenden Reaktionen (linkes Bild). Im rechten Bildteil ist die Aktivierung von Lymphozyten durch aktivierte DC in den Lymphknoten mit den daran beteiligten Faktoren dargestellt. Die charakteristischen Merkmale sind im zeitlichen Ablauf gezeigt (Skala unten). Die Abbildung ist modifiziert nach Resigno et al. 105. Folgende Abkürzungen wurden verwendet: Chemokine: MIP: macrophage inflammatory protein, MCP: monocyte chemotactic protein; Zytokine: TNF: Tumor-Nekrosefaktor, IFN: Interferon, IL: Interleukin, GM-CSF: granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; Oberflächenmoleküle: MHC: Haupthistokompatibilitätskomplex; Zellen: CTL:Zytotoxische T-Lymphozyten 105. Rescigno, M., F. Granucci, S. Citterio, M. Foti, and P. Ricciardi-Castagnoli. 1999. Coordinated events during bacteria-induced DC maturation. Trends Immunol. 20:200-203. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. Man beachte die Anmerkung: "Die Abbildung ist modifiziert nach Rescigno et al". Offensichtlich findet man bei Brill (2003) schon dieselben Modifikationen. |
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| [57.] Ves/Fragment 034 10 - Diskussion Bearbeitet: 24. June 2014, 19:26 Singulus Erstellt: 24. June 2014, 11:32 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves, Webmed 2008 |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 34, Zeilen: 10-14, 16-17 |
Quelle: Webmed 2008 Seite(n): 1ff (Internetquelle), Zeilen: - |
|---|---|
| 1.1.6.2. Das spezifische Immunsystem
Die spezifische Abwehr entwickelt sich im Gegensatz zur unspezifischen erst in der direkten Auseinandersetzung mit einem bestimmten Krankheitserreger. Sie wird daher auch als erworbene, adaptive Immunität bezeichnet. Es kommt dabei zur Ausbildung besonderer Schutzmaßnahmen, die gezielt gegen einen bestimmten Krankheitserreger gerichtet sind. [...] Darüber hinaus hat das spezifische Immunsystem die Fähigkeit, krankhafte körpereigene Zellen zu erkennen und anzugreifen. |
Die spezifische Abwehr entwickelt sich im Gegensatz zur unspezifischen erst in der direkten Auseinandersetzung mit einem bestimmten Krankheitserreger. Sie wird daher auch als erworbene Immunität bezeichnet. Es kommt dabei zur Ausbildung besonderer Schutzmaßnahmen, die ganz gezielt gegen ein erneutes Eindringen des gleichen Krankheitserregers in den Körper gerichtet sind. Darüber hinaus hat das spezifische Immunsystem die Fähigkeit, krankhafte körpereigene Zellen wie Tumorzellen zu erkennen und anzugreifen. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [58.] Ves/Fragment 035 01 - Diskussion Bearbeitet: 24. June 2014, 19:25 Singulus Erstellt: 24. June 2014, 11:36 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Ves, Webmed 2008 |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 35, Zeilen: 1-16 |
Quelle: Webmed 2008 Seite(n): 1ff (Internetquelle), Zeilen: - |
|---|---|
| [Die spezifische] Immunabwehr wird durch Immunzellen, d.h. Zellen, die zu immunologischen Reaktionen befähigt sind, vermittelt. Es handelt sich dabei um so genannte Lymphozyten. Lymphozyten sind die kleinsten weißen Blutkörperchen. Ihr Anteil an der Gesamtmenge der weißen Blutkörperchen im Blut beträgt etwa 25 %. Allerdings befinden sich 98 % der Lymphozyten nicht im Blut, sondern in den lymphatischen Organen (Lymphknoten, Lymphbahnen, Milz, Thymus) und im Knochenmark. Von dort aus wird ständig ein kleiner Teil der Zellen ins Blut abgegeben. Die Lebensdauer der Lymphozyten beträgt zwischen zehn Tagen und mehreren Jahren (Gedächtniszellen). Sie entwickeln sich zunächst im Knochenmark und im Thymus, d.h. den primären Organen des Immunsystems, und besiedeln von dort aus die sekundären Immunorgane wie Lymphgewebe und Milz [80].
1.1.6.2.1. T-Lymphozyten Im Thymus werden so genannte T-Lymphozyten gebildet und darauf geprägt, zwischen körpereigenen und körperfremden Strukturen zu unterscheiden. Der Thymus (griechisch thymos = Brustdrüse) ist ein zweilappiges Organ, das hinter dem Brustbein liegt. Die T-Lymphozyten machen etwa 70-80 % aller Lymphozyten im Blut aus. Sie gehören zur spezifischen zellulären Immunabwehr. 80. Baumann, S., Krueger, A., Kirchhoff, S., Krammer, P.H. (2002) Regulation of T cell apoptosis during the immune response. Curr Mol Med 2, 257-72. |
Die spezifische Immunabwehr wird durch Immunzellen, d.h. Zellen, die zu immunologischen Reaktionen befähigt sind, vermittelt. Es handelt sich dabei um so genannte Lymphozyten (lat. lympha = klares Wasser, griech. kytos = Zelle). Lymphozyten sind die kleinsten weißen Blutkörperchen. Ihr Anteil an der Gesamtmenge der weißen Blutkörperchen im Blut beträgt etwa ein Viertel. Allerdings befinden sich 98 % der Lymphozyten nicht im Blut, sondern in den lymphatischen Organen (Lymphknoten, Lymphbahnen, Milz) und im Knochenmark. Von dort aus wird ständig ein kleiner Teil der Zellen ins Blut abgegeben. Die Lebensdauer der Lymphozyten beträgt zwischen zehn Tagen und mehreren Jahren. Sie entwickeln sich zunächst im Knochenmark und im Thymus, d.h. den primären Organen des Immunsystems, und besiedeln von dort aus die sekundären Immunorgane wie Lymphgewebe und Milz.
T-Lymphozyten: Im Thymus werden so genannte T-Lymphozyten gebildet und darauf geprägt, zwischen körpereigenen und körperfremden Strukturen zu unterscheiden. Der Thymus (griech. thymos = Brustdrüse) ist ein zweilappiges Organ, das hinter dem Brustbein liegt. Die T-Lymphozyten machen etwa 70-80 % aller Lymphozyten im Blut aus. Sie gehören zur spezifischen zellulären Immunabwehr. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. Die angegebene Quelle ist auf Englisch verfasst, enthält den Wortlaut also nicht. |
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| [59.] Ves/Fragment 035 16 - Diskussion Bearbeitet: 21. June 2014, 21:38 Singulus Erstellt: 20. June 2014, 15:53 (SleepyHollow02) | Bleifuss 2004, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 35, Zeilen: 16-17, 19-23 |
Quelle: Bleifuss 2004 Seite(n): 14, Zeilen: 17-24 |
|---|---|
| Naive T-Zellen sind durch die Expression von verschiedenen Oberflächenmarkern charakterisiert. Sie exprimieren keine Aktivierungsmarker (z.B. CD25) und keine Wanderungsmarker (z.B. CD44). Stattdessen exprimieren sie CD28 welches für die Co-Stimulation bei der Aktivierung durch APCs notwendig ist. Die gleichzeitige Bindung des T-Zell-Rezeptors (TCR) einer T-Zelle an den passenden MHCPeptid-Komplex und von CD28 an B7-Moleküle löst die Aktivierung einer naiven T-Zelle aus. Diese koordinierte Wechselwirkung ist bereits nach wenigen Stunden ausreichend, um die Proliferation und Programmierung zu einer Effektorzelle auszulösen. | Naive T-Zellen sind durch die Expression von verschiedenen Oberflächenmarkern
charakterisiert; sie exprimieren eine Reihe von Molekülen, welche für das Lymphknoten Homing verantwortlich sind, z.B. L-Selektin (CD62L) und den CC-Chemokinrezeptor 7 (CCR-7). [...] Ebenso exprimieren sie CD28 (Glykoprotein der Immunglobulin-Superfamilie), welches für die Kostimulation bei der Aktivierung durch APCs notwendig ist (Hara et al., 1985). 2.2.5 Aktivierung von T-Zellen Die gleichzeitige Bindung des T-Zell-Rezeptors einer T-Zelle an den passenden MHC:Peptid- Komplex und von CD28 an B7-Moleküle lösen die Aktivierung einer naiven T-Zelle aus. Diese koordinierte Wechselwirkung ist bereits nach wenigen Stunden ausreichend, um die Proliferation und Programmierung zu einer Effektorzelle auszulösen ( Übersicht Lenschow et al., 1996; Janeway et al., 2002). |
Kein Hinweis auf die Quelle. |
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| [60.] Ves/Fragment 036 01 - Diskussion Bearbeitet: 26. June 2014, 11:31 Hindemith Erstellt: 20. June 2014, 15:45 (SleepyHollow02) | Bleifuss 2004, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 36, Zeilen: 1 ff. (kpl.) |
Quelle: Bleifuss 2004 Seite(n): 15-16., Zeilen: 15: 16 ff.; 16: 1 ff. |
|---|---|
| CD4+ Effektorzellen
Aktivierte CD4+-T-Zellen können durch die von ihnen sezernierten Zytokine entweder eine zellvermittelte T-Helfer-Zell-Antwort Typ 1 (Th1) oder eine humorale T-Helfer-Zell-Antwort Typ 2 (Th2) Immunantwort einleiten. Die Entscheidung für die Differenzierung in einen der beiden Zelltypen ist abhängig vom Zytokinprofil, das zum Zeitpunkt der Aktivierung vorhanden ist. Ein weiterer Faktor, welcher die Differenzierung in die verschiedenen Subtypen beeinflusst, ist die Menge und genaue Sequenz des antigenen Peptides, welches die Reaktion auslöst, sowie die Stärke der Wechselwirkung zwischen TCR und MHC : Peptid-Komplex. Von Makrophagen und DC produziertes IL-12, sowie von natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) und CTL sezerniertes IFN-γ führt zu einer Th1-Antwort. Th1-Zellen sezernieren IFN-γ, TNF-β und IL-2. Sie spielen eine zentrale Rolle bei der Makrophagenaktivierung. Wenn bei der Aktivierung von CD4+-T-Zellen IL-4, eventuell unterstützt von IL-6, vorhanden ist, entsteht eine Th2-Antwort, bei welcher die Helferzellen vor allem IL-4, IL-5 und IL-13 produzieren. Eine Th2-Antwort bewirkt hauptsächlich eine Aktivierung von B-Zellen und die damit verbundene Antikörperproduktion [80]. CD8+ Effektorzellen CD8+ T-Zellen teilen sich nach der Aktivierung mindestens fünf bis neun Mal. Sie synthetisieren zytotoxische Effektorproteine (z.B. Perforine und Granzyme), die in der lytischen Granula in der Zelle gespeichert werden. Bei Bindung an eine Antigenpräsentierende Zelle, z.B. eine virusbefallene Zelle, schüttet die Effektorzelle nach Re-Organisation des Zytoskeletts zielgerichtet diese Proteine aus. Perforine bilden Löcher in die Membran der Zielzelle. Granzyme gelangen durch diese Poren in die Zielzelle und lösen über Kaspase-Aktivierung Apoptose aus. Auch über die Freisetzung von Zytokinen, z.B. IFN-γ, TNF-α und TNF-β, können CTLs Effektorfunktion ausüben. IFN-γ hemmt direkt die virale Replikation und führt zu einer gesteigerten Expression von Molekülen, welche an der Peptidbeladung von MHC-I-Molekülen der virusinfizierten Zellen beteiligt sind. Außerdem führt INF-γ zur Makrophagenaktivierung. TNF-α und TNF-β können mit IFN-γ die Makrophagenaktivierung unterstützen und durch die Wechselwirkung mit TNF-RI bei der Tötung einiger Zielzellen zusammen wirken. Des Weiteren sind CD8+ T-Zellen auch in der Lage, die Immunantwort durch die Sekretion von Zytokinen zu steuern. CD8+ Effektorzellen können Zytokine sezernieren, die entweder für Th1- oder Th2-Zellen typisch sind und somit die Induktion von Th1- bzw. Th2-Zellen bewirken [80]. 80. Baumann, S., Krueger, A., Kirchhoff, S., Krammer, P.H. (2002) Regulation of T cell apoptosis during the immune response. Curr Mol Med 2, 257-72. |
2.2.6 CD4+ Effektorzellen
Aktivierte CD4+ T-Zellen (T-Helferzellen) können durch die von ihnen sekretierten Zytokine entweder eine zellvermittelte (TH1) oder eine humorale (TH2) Immunantwort einleiten. Die Entscheidung für die Differenzierung in einen der beiden Zelltypen ist abhängig vom Zytokinprofil, das zum Zeitpunkt der Aktivierung vorhanden ist. Ein weiterer Faktor, welcher die Differenzierung in die verschiedenen Subtypen beeinflusst, ist die Menge und genaue Sequenz des antigenen Peptides, welches die Reaktion auslöst, sowie die Stärke der Wechselwirkung zwischen TCR und MHC:Peptid-Komplex. Die von den Subtypen selbst sekretierten Zytokine hemmen zusätzlich die Differenzierung des jeweils anderen Subtyps (Übersicht Janeway et al., 2002). Von Makrophagen und DCs produziertes IL-12, sowie von natürlichen Killerzellen (NK Zellen) und CTLs sekretiertes IFNγ führen zu einer TH1-Antwort. TH1-Zellen sekretieren IFNγ, Tumornekrosefaktor β (TNF-β) und IL-2. Sie spielen eine zentrale Rolle bei der Makrophagenaktivierung (Übersicht Janeway et al., 2002). Wenn bei der Aktivierung von CD4+ T-Zellen IL-4, eventuell unterstützt von IL-6, vorhanden ist, entsteht eine TH2-Antwort, bei welcher die Helferzellen vor allem IL-4, IL-5 und IL-13 produzieren. Eine TH2-Antwort bewirkt hauptsächlich eine Aktivierung von B-Zellen und die damit verbundene Antikörperproduktion sowie die Steuerung des Isotypenwechsels der gebildeten Antikörper. [Seite 16] 2.2.7 CD8+ Effektorzellen CD8+ T-Zellen teilen sich nach der Aktivierung mindestens fünf bis neun Mal. Sie synthetisieren zytotoxische Effektorproteine (z.B. Perforine und Granzyme), die in lytischer Granula in der Zelle gespeichert werden. Bei Bindung an eine Antigen präsentierende Zelle, z.B. eine virusbefallene Zelle, schüttet die Effektorzelle nach Reorganisation des Zytoskelettes zielgerichtet diese Proteine aus. Perforine bilden Löcher in die Membran der Zielzelle. Granzyme gelangen durch diese Poren in die Zielzelle und lösen über Caspase-Aktivierung Apoptose aus. [...] Auch über die Freisetzung von Zytokinen, z.B. IFNγ, TNF-α und TNF-β, können CTLs Effektorfunktion ausüben. IFNγ hemmt direkt die virale Replikation und führt zu einer gesteigerten Expression von Molekülen, welche an der Peptidbeladung von MHC-IMolekülen von virusinfizierten Zellen beteiligt sind. Außerdem führt IFNγ zur Makrophagenaktivierung. TNF-α und TNF-β können mit IFNγ die Makrophagenaktivierung unterstützen und durch die Wechselwirkung mit TNF-RI bei der Tötung einiger Zielzellen zusammenwirken. Des Weiteren sind CD8+ T-Zellen auch in der Lage, die Immunantwort durch die Sekretion von Zytokinen zu steuern. CD8+ T-Effektorzellen können Zytokine ausschütten, die entweder für TH1- oder TH2-Zellen typisch sind und somit die Induktion von TH1- bzw. TH2-Zellen bewirken (Übersicht Janeway et al., 2002). |
Kein Hinweis auf die Quelle. Die angegebene Quelle ist auf Englisch verfasst, kann daher nicht die Quelle des Wortlautes sein. |
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| [61.] Ves/Fragment 037 01 - Diskussion Bearbeitet: 21. June 2014, 21:22 Singulus Erstellt: 20. June 2014, 12:54 (SleepyHollow02) | Bleifuss 2004, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 37, Zeilen: 1 ff. (komplett) |
Quelle: Bleifuss 2004 Seite(n): 16, Zeilen: 24 ff. |
|---|---|
| [Abbildung 8]
Gedächtnis-T-Zellen Nach Elimination des Pathogens sterben ca. 95 % der spezifischen T-Zellen in einem Prozess, der aktivierungs-induzierter Zelltod (AICD, acitvation [sic] induced cell death) genannt wird. Der Zellabbau findet dabei größtenteils in der Leber und auch in der Milz statt [80]. Der überlebende Teil der spezifischen Zellen, welcher das sogenannte T-Zell-Gedächtnis bildet, zirkuliert nun vor allem durch die peripheren Organe; ein kleiner Teil ist weiterhin in den lymphatischen Organen zu finden. Nach abgeklungener Infektion bleiben die CD8+ Gedächtniszellen recht konstant, während die CD4+ Gedächtniszellen ständig leicht abnehmen. Gedächtniszellen unterscheiden sich in einer ganzen Reihe von Oberflächenmarkern gegenüber naiven T-Zellen, haben aber viele Oberflächenmarker mit Effektorzellen gemeinsam. Durch die Ausbildung von Gedächtniszellen, bei der noch längst nicht alle Mechanismen genau verstanden sind, kann der Organismus auf einen erneuten Befall eines bekannten Erregers sehr schnell reagieren. Im Gegensatz zu naiven Zellen sind sie sofort nach Antigenkontakt fähig, Effektormoleküle zu sezernieren [80]. 80. Baumann, S., Krueger, A., Kirchhoff, S., Krammer, P.H. (2002) Regulation of T cell apoptosis during the immune response. Curr Mol Med 2, 257-72. |
2.2.8 Gedächtnis-T-Zellen
Nach Elimination des Pathogens sterben ca. 95% der spezifischen T-Zellen in einem Prozess, der aktivierungsinduzierter Zelltod (AICD, activation induced cell death) genannt wird. Der Zellabbau findet dabei größtenteils in der Leber und auch in der Milz statt (Baumann et al., 2002; Green et al., 2003). Der überlebende Teil der spezifischen Zellen, welcher das sogenannte T-Zellgedächtnis bildet, zirkuliert nun vor allem durch die peripheren Organe; ein kleiner Teil ist weiterhin in den lymphatischen Organen zu finden. Nach abgeklungener Infektion bleiben die CD8+ Gedächtniszellen recht konstant (Murali-Krishna et al., 1998), wohingegen die CD4+ Gedächtniszellen ständig leicht abnehmen (Homann et al., 2001). Gedächtniszellen unterscheiden sich in einer ganzen Reihe von Oberflächenmarkern von naiven T-Zellen, haben aber viele Oberflächenmarker mit Effektorzellen gemeinsam. Durch die Ausbildung von Gedächtniszellen, bei der noch längst nicht alle Mechanismen genau verstanden sind, kann der Organismus auf einen erneuten Befall eines bekannten Erregers sehr schnell reagieren. Im Gegensatz zu naiven Zellen sind sie sofort nach Antigenkontakt fähig, Effektormoleküle zu sekretieren. |
Kein Hinweis auf die Quelle. Referenz wird mitübernommen. |
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| [62.] Ves/Fragment 038 01 - Diskussion Bearbeitet: 24. June 2014, 19:27 Singulus Erstellt: 24. June 2014, 11:40 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Ves, Webmed 2008 |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 38, Zeilen: 1-3 |
Quelle: Webmed 2008 Seite(n): 1ff (Internetquelle), Zeilen: - |
|---|---|
| 1.1.6.2.2. B-Lymphozyten
B-Lymphozyten reifen im Knochenmark und machen etwa 15 % aller Lymphozyten im Blut aus. Sie gehören zur spezifischen humoralen Immunabwehr. |
B-Lymphozyten:
B-Lymphozyten reifen im Knochenmark und machen etwa 15 % aller Lymphozyten im Blut aus. Sie gehören zur spezifischen humoralen Immunabwehr. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. Es mag sich hier um absolutes Grundwissen handeln, trotzdem darf der Wortlaut nicht ohne Beleg und Kennzeichnung übernommen werden. |
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| [63.] Ves/Fragment 039 02 - Diskussion Bearbeitet: 27. June 2014, 21:35 Singulus Erstellt: 25. June 2014, 15:14 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Johnson 2001, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 39, Zeilen: 2-6 |
Quelle: Johnson 2001 Seite(n): 8, Zeilen: 3ff |
|---|---|
| Die Immunglobuline sind Mukoproteine, die sich bei der Elektrophorese in der Fraktion der γ-Globuline befinden. Sie werden in fünf Klassen eingeteilt: IgG, IgA, IgM, IgE und IgD. Die Grundstruktur eines Immunglobulins besteht in jeder der fünf Klassen aus einem vierkettigen Protein mit jeweils zwei schweren (H-Ketten) und zwei leichten (L-Ketten) Polypeptidketten, die über Disulfidbrücken miteinander verbunden sind. | Antikörper sind Mukoproteine, die sich bei der Elektrophorese in der Fraktion der γ-Globuline finden.
[...] 1. [...] Die dabei entstehenden Antikörper, so genannte Antihumanglobuline, werden in fünf Klassen eingeteilt: IgG, IgA, IgM, IgE und IgD. 2. Struktur. Die Grundstruktur eines Immunglobulins besteht in jeder der fünf Klassen aus einem vierkettigen Protein mit jeweils zwei schweren (H-Ketten) und zwei leichten (L- Ketten) Polypeptidketten, die über Disulfidbrücken miteinander verbunden sind (Abbildung 3-1). |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [64.] Ves/Fragment 040 06 - Diskussion Bearbeitet: 27. June 2014, 21:56 Singulus Erstellt: 25. June 2014, 14:20 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Menges 1997, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 40, Zeilen: 6-10 |
Quelle: Menges 1997 Seite(n): 1 (Internetquelle), Zeilen: - |
|---|---|
| IgG: Es macht 75 % der Immunglobuline aus und kommt ausser im Blutplasma auch in der interstitiellen Flüssigkeit vor. IgG kann als einziges Immunglobulin beim Menschen Membranen passieren und vermag durch die Plazenta in den Kreislauf des ungeborenen Kindes zu gelangen. Auf diese Weise verleiht das mütterliche IgG in den ersten sechs Monaten immunologischen Schutz. | Immunglobulin G (IgG)
sind die mengenmäßig wichtigsten Antikörper (75% der Immunglobuline) und kommen außer im Blutplasma auch in der interstitiellen Flüssigkeit vor. IgG kann als einziges Immunglobulin beim Menschen Membranen passieren und vermag durch die Platzente [sic] in den Kreislauf des ungeborenen Kindes zu gelangen. Auf diese Weise verleiht das mütterliche IgG in den ersten sechs Monaten immunologischen Schutz. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [65.] Ves/Fragment 041 01 - Diskussion Bearbeitet: 26. June 2014, 18:19 Singulus Erstellt: 25. June 2014, 15:53 (Hindemith) | Dollriess 2000, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 41, Zeilen: 1-16 |
Quelle: Dollriess 2000 Seite(n): 22, Zeilen: 4 ff. |
|---|---|
| IgA: Die tägliche produzierte Menge an IgA übertrifft die Produktion aller anderen Antikörper-Isotypen. Dabei ist IgA das vorherrschende Immunglobulin auf den Schleimhäuten, im Speichel, in Tränen und in der Milch. Es macht etwa 6 – 15 % der Immunglobuline im Serum aus [81]. Eine Interaktion von IgA mit phagozytierenden Zellen kann zur effektiven Internalisierung von Immunkomplexen und bei neutrophilen Granulozyten zur Freisetzung von Sauerstoffmetaboliten führen. IgA in seiner höher polymeren Form kann im Gegensatz zu monomerem IgA den alternativen Weg des Komplementsystems aktivieren und wird nicht nur auf der Oberfläche der Schleimhäute, sondern ebenso wie IgG auch in der Lamina propria gefunden. Dadurch können DC in einen intensiven Kontakt mit IgA gelangen. Antigen spezifisches sekretorisches IgA kann vor der Adhärenz und der nachfolgenden Invasion eingedrungener Mikroorganismen schützen und ist in der Lage, bakterielles Toxin zu neutralisieren. Monoklonales, polymeres IgA kann ebenfalls Bakterien agglutinieren und zu ihrer Opsonierung führen. Es wurde nachgewiesen, dass monoklonales IgA sowohl Darmzelllinien in vitro als auch die Maus in vivo nach oraler Infektion vor Infektionen schützt [82]. Die präzisen Mechanismen dieser Beobachtungen sind bis jetzt jedoch weitgehend unklar.
81. Conley, M.E., Brown, P. (1987) IgA subclass distribution in peripheral blood lymphocyte cultures stimulated with lipopolysaccharide, pokeweed mitogen or Epstein-Barr virus. Adv Exp Med Biol 216B, 1185-91. 82. Michetti, P., Mahan, M.J., Slauch, J.M., Mekalanos, J.J., Neutra, M.R. (1992) Monoclonal secretory immunoglobulin A protects mice against oral challenge with the invasive pathogen Salmonella typhimurium. Infect Immun 60, 1786-92. |
2.4.3.2.1. Protektive Mechanismen von sekretorischem IqA
Die tägliche produzierte Menge an IgA übertrifft die Produktion aller anderen Antikörperisotypen. Dabei ist IgA das vorherrschende Immunglobulin auf den Schleimhäuten, im Speichel, in Tränen und in der Milch. Es macht etwa 6-15 % der Gesamtimmunglobulinmenge im Serum aus (CONLEY und DELACROIX 1987). Eine Interaktion von IgA mit phagozytierenden Zellen kann zur effektiven Internalisierung von Immunkomplexen und bei neutrophilen Granulozyten zur Freisetzung von Sauerstoffmetaboliten führen. IgA in seiner höher polymeren Form kann im Gegensatz zu monomerem IgA den alternativen Weg des Komplementsystems aktivieren (BOGERS et al. 1991) und wurde nicht nur auf der Oberfläche der Schleimhäute, sondern ebenso wie IgG auch in der Lamina propria gefunden (BRANDTZAEG 1974). Dadurch können DC in einen intensiven Kontakt mit IgA gelangen. Antigen spezifisches, sekretorisches IgA kann vor der Adhärenz und der nachfolgenden Invasion eingedrungener Mikroorganismen schützen und ist in der Lage, bakterielles Toxin zu neutralisieren (MESTECKY und MCGHEE 1987). Monoklonales, polymeres IgA kann ebenfalls Bakterien agglutinieren und zu ihrer Opsonisierung führen (MILLS et al. 1971, CHILDERS et al. 1989). Es wurde nachgewiesen, dass monoklonales IgA sowohl Darmzelllinien in vitro als auch in vivo die Maus nach oraler Infektion vor Infektion mit Salmonella typhimunum schützt (MICHETTI et al. 1992). Die präzisen Mechanismen dieser Beobachtungen sind bis jetzt jedoch weitgehend unklar. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [66.] Ves/Fragment 042 01 - Diskussion Bearbeitet: 26. June 2014, 07:04 Hindemith Erstellt: 25. June 2014, 10:51 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Kucharzik 2004, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 42, Zeilen: 1-21 |
Quelle: Kucharzik 2004 Seite(n): 50, Zeilen: l. Spalte: 26ff |
|---|---|
| 1.1.6.2.4. M-Zellen
Die intestinale Barriere ist durchlässig für Nährstoffe und Flüssigkeiten, in der Regel jedoch undurchlässig für Makromoleküle, partikuläre Antigene und Mikroorganismen. Für die kontrollierte Aufnahme von Makromolekühlen [sic] und Mikroorganismen steht organisiertes Mukosa-assoziiertes lymphatisches Gewebe (MALT) zur Verfügung. Hier existieren spezialisierte intestinale Epithelzellen, die als M-Zellen (microfold oder membraneous Zellen) bezeichnet werden, die ausschließlich im Follikel-assoziierten Epithel (FAE) der Peyer’schen Plaques (PP) vorkommen und die für den Transport von partikulären Antigenen und Mikroorganismen zuständig sind. M-Zellen transportieren Antigene vom Darmlumen transepithelial zu organisiertem lymphatischem Gewebe in die intestinale Mukosa. M-Zellen stellen daher eine Art Lücke innerhalb der epithelialen Barriere dar, die einerseits physiologische Funktionen erfüllen, andererseits aber auch durch den Eintritt pathogener Erreger zur Entwicklung von Krankheiten beitragen können [83]. In der letzten Zeit verdichten sich die Hinweise darauf, dass M-Zellen eine pathogenetisch wichtige Rolle im Rahmen einer chronisch intestinalen Entzündung haben. So kommt es im Rahmen einer intestinalen Entzündung zu einer deutlichen Zunahme der M-Zellen mit anschließender M-Zell-Apoptose. M-Zellen können daher auch als potentielle Entrittspforten [sic] pathogener Mikroorganismen angesehen werden und damit als Initiatoren einer chronischen intestinalen Entzündung. Dies ist für die Pathogenese der CED möglicherweise von besonderer Bedeutung, da die frühesten mikroskopischen Läsionen beim Morbus Crohn im FAE gefunden wurden [84]. 83. Neutra, M.R., Mantis, N.J., Kraehenbuhl, J.P. (2001) Collaboration of epithelial cells with organized mucosal lymphoid tissues. Nat Immunol 2, 1004-9. 84. Fujimura, Y., Kamoi, R., Iida, M. (1996) Pathogenesis of aphthoid ulcers in Crohn's disease: correlative findings by magnifying colonoscopy, electron microscopy, and immunohistochemistry. Gut 38, 724-32. |
M-Zellen als physiologische Lücken der epithelialen Barriere
Die intestinale Barriere ist durchlässig für Nährstoffe und Flüssigkeiten, in der Regel jedoch undurchlässig für Makromoleküle, partikuläre Antigene und Mikroorganismen. Für die kontrollierte Aufnahme von Makromolekülen und Mikroorganismen steht organisiertes Mukosa-assoziiertes lymphatisches Gewebe (O-MALT) zur Verfügung. Hier existieren spezialisierte intestinale Epithelzellen, die als M-Zellen („microfold“ oder „membraneous“ Zellen) bezeichnet werden, die ausschließlich im Follikel-assoziierten Epithel (FAE) der Peyerschen Plaques Vorkommen und die für den Transport von partikulären Antigenen und Mikroorganismen zuständig sind. M-Zellen transportieren Antigene vom Darmlumen transepithelial zu organisiertem lymphatischem Gewebe in die intestinale Mukosa [6]. [...] M-Zellen stellen daher eine Art Lücke innerhalb der epithelialen Barriere dar, die einerseits physiologische Funktionen erfüllen, andererseits aber auch durch den Eintritt pathogener Erreger zur Entwicklung von Krankheiten beitragen können. [...] In der letzten Zeit mehren sich die Hinweise darauf, dass M-Zellen eine pathogenetisch wichtige Rolle im Rahmen einer chronischen intestinalen Entzündung haben. So kommt es im Rahmen einer intestinalen Entzündung - möglicherweise durch lymphoepitheliale Interaktionen - zu einer deutlichen Zunahme der M-Zellzahl mit anschließender M-Zellapoptose. M-Zellen können daher auch als potentielle Eintrittspforten pathogener Mikroorganismen angesehen werden und damit als Initiatoren einer chronischen intestinalen Entzündung. Dies ist für die Pathogenese der CED möglicherweise von besonderer Bedeutung, da die frühesten mikroskopischen Läsionen beim Morbus Crohn (MC) im FAE gefunden werden [7]. 6. Neutra Mr. Mantis NJ. Kraehenbuhl JP. Collaboration of epithelial cells with organized mucosal lymphoid tissues. Nat Immunol 2001; 2: 1004-9. 7. Fujimura Y. Kamoi R, lida M. Pathogenesis of aphthoid ulcers in Crohn’s disease: correlative findings by magnifying colonoscopy, electron microscopy, and immunohistochemistry. Gut 1996; 38: 724-32. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [67.] Ves/Fragment 044 01 - Diskussion Bearbeitet: 26. June 2014, 18:21 Singulus Erstellt: 25. June 2014, 16:07 (Hindemith) | Fragment, Gerl 2009, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 44, Zeilen: 1-19 |
Quelle: Gerl 2009 Seite(n): 25, 26, Zeilen: 25: 12ff; 26: 1ff |
|---|---|
| 1.1.6.4. Zytokine
Die Zytokine haben keine einheitliche Namensgebung. Viele Zytokine werden als Interleukine (IL-) bezeichnet und sind von 1 bis aktuell 32 durchnummeriert. Andere Zytokine sind nach ihrer Funktion benannt, wie z.B. TNF (Tumornekrosefaktor). Die Einteilung von Zytokinen erfolgt meist nach ihren Effekten während einer Immunantwort. Hierbei unterscheidet man entzündungsfördernde und entzündungshemmende Zytokine.
Die entzündungsfördernden und -hemmenden Zytokine sind bei einer Immunreaktion in bestimmten Mengen im Körper vorhanden, sie befinden sich in einer Balance. Diese Balance ist Voraussetzung dafür, dass der Erreger effektiv bekämpft werden kann bzw. die Immunreaktion wieder zum Erliegen kommt. |
1.2.4.2. Benennung und Einteilung der Zytokine
Die Zytokine haben keine einheitliche Namensgebung. Viele Zytokine werden als Interleukine (IL-) bezeichnet und sind von 1 bis mittlerweile 33 durchnummeriert (es werden immer wieder neue Zytokine entdeckt [98]). Andere Zytokine sind nach ihrer Funktion benannt, wie z.B. Tumornekrosefaktor-alpha (TNFa) [97]. [Seite 26] Die Einteilung von Zytokinen erfolgt meist nach ihren Effekten während einer Immunantwort. Hierbei unterscheidet man entzündungsfördernde und entzündungshemmende Zytokine:
Die entzündungsfördernden und entzündungshemmenden Zytokine sind bei einer Immunreaktion in bestimmten Mengen im Körper vorhanden, sie befinden sich in einer Balance. Diese Balance ist Voraussetzung dafür, dass der Erreger effektiv bekämpft wird, aber auch dass die Immunreaktion wieder zum Erliegen kommt [97]. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [68.] Ves/Fragment 044 19 - Diskussion Bearbeitet: 26. June 2014, 18:24 Singulus Erstellt: 25. June 2014, 16:49 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves, Zimmer 2006 |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 44, Zeilen: 19-23 |
Quelle: Zimmer 2006 Seite(n): 15, Zeilen: 22-26 |
|---|---|
| Sind z.B. entzündungsfördernde Zytokine im Überschuss bzw. sind zu wenig entzündungshemmende Zytokine vorhanden, kommt es zu einer chronischen Entzündung. Erkrankungen, bei denen die Zytokinbalance gestört ist, sind klassische Autoimmunerkrankungen wie zB chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Psoriasis, und rheumatoide Arthritis. | Liegen z. B. entzündungsfördernde Zytokine im Überschuss vor bzw. sind zu wenig entzündungshemmende Zytokine vorhanden, kommt es zur chronischen Entzündung. Erkrankungen, bei denen die Zytokinbalance gestört ist, sind z. B. Psoriasis, Morbus Crohn und Rheumatoide Arthritis. |
Ein Verweis auf die QUelle fehlt. |
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| [69.] Ves/Fragment 045 01 - Diskussion Bearbeitet: 26. June 2014, 18:23 Singulus Erstellt: 25. June 2014, 16:18 (Hindemith) | Fragment, Gerl 2009, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 45, Zeilen: 1ff (komplett) |
Quelle: Gerl 2009 Seite(n): 28, Zeilen: 1ff |
|---|---|
Tab. 4: Liste einiger Zytokine und ihre Wirkungen |
Tabelle 6: Wichtige Zytokine und ihre Rolle bei (Auto)-Immunprozessen [97]
97. Vlad, J., Zytokine. Immunsystem - Zytokine, 2003. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [70.] Ves/Fragment 046 01 - Diskussion Bearbeitet: 25. June 2014, 18:34 Singulus Erstellt: 25. June 2014, 16:34 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves, Zimmer 2006 |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 46, Zeilen: 1-5 |
Quelle: Zimmer 2006 Seite(n): 15, 16, Zeilen: 15: letzte Zeile, 16: 1ff |
|---|---|
| Die therapeutische Anwendung von Zytokinen hat in den letzen (sic!) Jahren immer mehr an Bedeutung gewonnen. Hierbei wird durch Verabreichung von speziellen Zytokinen versucht, eine bestehende Zytokin-Dysbalance, die zu einem Krankheitsbild führt, auszugleichen und die Krankheit zu therapieren. Weiterhin werden Zytokine zur Therapie eingesetzt, um die immunlogische (sic!) Abwehr z.B. gegen Tumorzellen anzuregen. | Die therapeutische Anwendung von Zytokinen gewinnt in den letzten Jahren
[Seite 16] immer mehr an Bedeutung. Hierbei wird durch Verabreichung von speziellen Zytokinen versucht, eine bestehende Zytokin-Dysbalance, die zu einem Krankheitsbild führt, auszugleichen und damit die Krankheit zu therapieren (Langer, 2002). Weiterhin werden Zytokine zur Therapie eingesetzt, um die immunologische Abwehr z. B. gegen Tumorzellen anzuregen [...] |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. Zwei Tippfehler sind neu entstanden, sonst fast identisch. |
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| [71.] Ves/Fragment 048 01 - Diskussion Bearbeitet: 23. June 2014, 19:55 Graf Isolan Erstellt: 22. June 2014, 19:08 (Graf Isolan) | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Stich 2001, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 48, Zeilen: 1 ff. (komplett) |
Quelle: Stich 2001 Seite(n): 9, Zeilen: 16-21, 23-30 |
|---|---|
| 1.1.8. Antikörper bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
Da die klinische Unterscheidung zwischen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa manchmal Schwierigkeiten bereitet, wurde schon früh versucht, serologische Parameter für die Differentialdiagnostik zu finden. So konnten im Laufe der Jahre eine Reihe von Antikörpern bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen entdeckt werden, die sich aber in der Routinediagnostik bisher noch nicht durchgesetzt haben. Zu erwähnen sind in diesem Zusammenhang vor allem Antikörper (AK) gegen Lymphozyten, Antikörper gegen Becherzellen, [85], Antikörper gegen Epithelzell-assoziierte Komponenten (ECAC), Anti- Erythrozyten-Antikörper (AEA-15), Antikörper gegen Endothelzellen und Antikörper gegen ein 40 kDa schweres Epithel-Protein (Anti-p40) [86]. Besondere Bedeutung verdienen Pankreasantikörper (PAB), Antikörper gegen neutrophile Granulozyten (pANCA) und Antikörper gegen Saccharomyces cerevisiae (ASCA). 85. Seibold, F., Weber, P., Jenss, H., Wiedmann, K.H. (1991) Antibodies to a trypsin sensitive pancreatic antigen in chronic inflammatory bowel disease: specific markers for a subgroup of patients with Crohn's disease. Gut 32, 1192-7. 86. Shanahan, F. (1997) Antibody 'markers' in Crohn's disease: opportunity or overstatement? Gut 40, 557-8. |
1.4 Antikörper bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
Da die klinische Unterscheidung zwischen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa manchmal Schwierigkeiten bereitet, wurde schon früh versucht, serologische Parameter für die Differentialdiagnostik zu finden. So konnte im Laufe der Jahre eine Reihe von Antikörpern bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen entdeckt werden, die sich aber in der Routinediagnostik bisher noch nicht durchgesetzt haben. Diesen Autoantikörpern konnte bisher noch keine Beteiligung an der Pathogenese der CED nachgewiesen werden, aber ihre teilweise hohe Spezifität könnte ein Indikator für einen Defekt in der Immunregulation darstellen. Zu erwähnen sind in diesem Zusammenhang vor allem Antikörper gegen Lymphozyten, Antikörper gegen Becherzellen, die für Colitis ulcerosa spezifisch sind (Seibold 1991), Antikörper gegen Epithelzell-assoziierte Komponenten (ECAC), Anti-Erythrozyten-Antikörper (AEA-15), Antikörper gegen Endothelzellen und Antikörper gegen ein 40 kDa schweres Epithel-Protein (Anti-p40) (Shanahan 1997). Besondere Bedeutung verdienen Pankreasantikörper (PAK), pANCA und Antikörper gegen Saccharomyces cerevisiae (ASCA), auf deren serologischer Bestimmung die vorliegende Arbeit beruht. Seibold F., Weber P., Jenss H., Wiedmann KH. (1991) Shanahan F. (1997) |
Ohne Hinweis auf eine Übernahme. |
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| [72.] Ves/Fragment 049 01 - Diskussion Bearbeitet: 23. June 2014, 19:58 Graf Isolan Erstellt: 22. June 2014, 19:28 (Graf Isolan) | Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Stich 2001, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 49, Zeilen: 1 ff. (komplett) |
Quelle: Stich 2001 Seite(n): 10, Zeilen: 1 ff. |
|---|---|
| 1.1.8.1. Pankreasantikörper (PAB)
Bei PAB handelt es sich um einen für den Morbus Crohn hochspezifischen Antikörper, der gegen ein bisher unbekanntes Antigen (1,3 Mio. Da) im Pankreassekret gerichtet ist und hauptsächlich der IgG-Klasse angehört [85]. Diese Antikörper wurden im Jahr 1987 von Stöcker erstmals beschrieben. PAB wird mit der Methode der indirekten Immunfluoreszenz bestimmt und tritt in zwei verschiedenen Formen auf. PAB I ist gekennzeichnet durch eine großtropfige Fluoreszenz im Lumen des Pankreasazinus, während PAB II durch eine feingranuläre Fluoreszenz in den Azinuszellen selbst auffällt [87]. Die Sensitivität dieses Autoantikörpers ist mit ca. 31 % niedrig [85]. Wahrscheinlich handelt es sich bei PAB nicht um einen genetischen Marker, da PAB nicht bei gesunden Angehörigen von Morbus Crohn Patienten gefunden wurde [87]. Dieser Autoantikörper könnte aber bei der Aufdeckung eines noch nicht diagnostizierten Morbus Crohn hilfreich sein. Eine Korrelation von PAB mit Geschlecht, Krankheitsaktivität extraintestinalen Manifestationen, Befallsmuster und Behandlung konnte bisher nicht festgestellt werden. Aufgrund der allerdings niedrigen Sensitivität ist bei der Differentialdiagnose von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn die Bestimmung von PAB alleine nicht sinnvoll. 85. Seibold, F., Weber, P., Jenss, H., Wiedmann, K.H. (1991) Antibodies to a trypsin sensitive pancreatic antigen in chronic inflammatory bowel disease: specific markers for a subgroup of patients with Crohn's disease. Gut '32, 1192-7. 87. Seibold, F., Mork, H., Tanza, S., Muller, A., Holzhuter, C., Weber, P., Scheurlen, M. (1997) Pancreatic autoantibodies in Crohn's disease: a family study. Gut 40, 481-4. |
1.4.1 Pankreasantikörper (PAK)
Bei PAK handelt es sich um einen für Morbus Crohn hochspezifischen Antikörper, der gegen ein bisher unbekanntes Antigen (1,3 Mio Da) im Pankreassekret gerichtet ist und hauptsächlich der IgG-Klasse angehört (Seibold 1991). Diese Antikörper wurden im Jahr 1987 von Stöcker erstmals beschrieben. PAK wird mit der Methode der indirekten Immunfluoreszenz bestimmt und tritt in zwei verschiedenen Formen auf. PAK I ist gekennzeichnet durch eine großtropfige Fluoreszenz im Lumen des Pankreasazinus, während PAK II durch eine feingranuläre Fluoreszenz in den Azinuszellen selbst auffällt (Seibold 1997). Die Sensitivität dieses Autoantikörpers ist mit ca. 31% niedrig (Seibold 1991). Wahrscheinlich handelt es sich bei PAK nicht um einen genetischen Marker, da PAK nicht bei gesunden Angehörigen von M.C.-Patienten gefunden wurde (Seibold 1997). Dieser Autoantikörper könnte aber bei der Aufdeckung eines noch nicht diagnostizierten Morbus Crohn hilfreich sein. Eine Korrelation von PAK mit Geschlecht, Krankheitsaktivität, extraintestinalen Manifestationen, Befallsmuster und Behandlung konnte bisher nicht festgestellt werden (Seibold 1991). Aufgrund der niedrigen Sensitivität ist bei der Differentialdiagnose von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn die Bestimmung von PAK alleine nicht sinnvoll. Seibold F., Weber P., Jenss H., Wiedmann KH. (1991) Seibold F., Mörk H., Tanza S., et al. (1997) |
Ohne Hinweis auf eine Übernahme. |
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| [73.] Ves/Fragment 050 01 - Diskussion Bearbeitet: 22. June 2014, 14:15 Singulus Erstellt: 22. June 2014, 09:57 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Pietzsch 2003, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 50, Zeilen: 1-19 |
Quelle: Pietzsch 2003 Seite(n): 15, Zeilen: 2ff |
|---|---|
| 1.1.8.2. Antikörper gegen neutrophile Granulozyten (ANCA)
Zytoplasmatische Antiköper gegen neutrophile Granulozyten wurden erstmals 1982 in Melbourne/Australien beschrieben. Sie sind vor allem bei Vaskulitiden der kleinen Gefäße, Wegener Granulomatose und bei mikroskopischer Polyarteritis zu finden. ANCA stellen IgG Autoantikörper gegen verschiedene Proteine von Neutrophilen dar [88]. Durch die Ethanolfixierung der Granulozyten kann man mit Hilfe der Immunfluoreszenztechnik zwischen zwei verschiedenen Färbemustern unterscheiden:
cANCA sind meist gegen die Protease 3 gerichtet und für die Wegener Granulomatose charakteristisch. Das häufigste Zielantigen des pANCA ist die Myeloperoxidase, allerdings konnten auch Reaktionen gegen die cytoplasmatischen Antigene Elastase, Kathepsin G, Laktoferrin und Lysomzym nachgewiesen werden. Ebenso wurden ANCA auch bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, primär sklerosierender Cholangitis und Autoimmunhepatitis nachgewiesen. Die pANCA werden bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen von B-Lymphozyten der Darmmukosa gebildet. Das Zielantigen dieser ANCA wurde bis lang noch nicht sicher entdeckt, man spricht deshalb von atypischen- bzw. xANCA. Sie zeigen auf Ethanol das gleiche perinukleäre Muster wie die klassischen pANCA, können aber nicht durch einen antigenspezifischen ELISA-Test erkannt werden. 88. Bird, A.G. (1999) Is there life in the formalin fixed neutrophil for ANCA testing? no! J Clin Pathol 52, 403-4. |
3.1 ANCA (anti-neutrophile-cytoplasmatische-Antikörper)
Anti-neutrophile-cytoplasmatische Antikörper wurden erstmals 1982 in Melbourne/Australien beschrieben. (72) Sie sind vor allem bei Vaskulitiden der kleinen Gefäße, Wegenersche Granulomatose und bei mikroskopischer Polyarteriitis zu finden (72). ANCA stellen IgG Autoantikörper gegen verschiedene Proteine von Neutrophilen dar (5). Durch die Ethanolfixierung der Granulozyten kann man mit Hilfe der Immunfluoreszenztechnik zwischen zwei verschiedenen Färbemustern unterscheiden:
C-ANCA sind meist gegen die Proteinase 3 gerichtet und für die Wegener Granulomatose charakteristisch. Das häufigste Zielantigen des p-ANCA ist die Myeloperoxidase, allerdings konnten auch Reaktionen gegen die cytoplasmatischen Antigene Elastase, Kathepsin G, Laktoferrin und Lysozym nachgewiesen werden (74, 55). Ebenso wurden ANCA auch bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, primär sklerosierender Cholangitis und Autoimmunhepatitis nachgewiesen. Die p-ANCA werden bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen von B-Lymphozyten der Darmmukosa gebildet (68). Das Zielantigen dieser ANCA wurde bislang noch nicht sicher entdeckt, man spricht deshalb von atypischen- bzw. x-ANCA (86). Sie zeigen auf Ethanol das gleiche perinukleäre Muster wie die klassischen p-ANCA, können aber nicht durch einen antigenspezifischen ELISA-Test erkannt werden (64). 5. Bird AG. Is there life in the formalin fixed neutrophil for ANCA testing? no! J Clin Pathol 1999 Jun;52(6):403-404 [...] |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [74.] Ves/Fragment 050 19 - Diskussion Bearbeitet: 23. June 2014, 20:00 Graf Isolan Erstellt: 22. June 2014, 22:06 (Graf Isolan) | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Stich 2001, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 50, Zeilen: 19-23 |
Quelle: Stich 2001 Seite(n): 10, Zeilen: 26-29 |
|---|---|
| Im Hinblick auf eine serologische Differentialdiagnose der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen ist es von Relevanz, dass pANCA bei 40 - 80 % der Patienten mit Colitis ulcerosa, aber nur bei ca. 0 - 5 % der Patienten mit Morbus Crohn auftritt und pANCA daher eine gewisse Spezifität für die Colitis ulcerosa besitzt. | Im Hinblick auf eine serologische Differentialdiagnose der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen ist es von Relevanz, daß pANCA bei 40-80% der Patienten mit Colitis ulcerosa, aber nur bei ca. 0-40% der Patienten mit Morbus Crohn auftritt und pANCA daher eine gewisse Spezifität für die Colitis ulcerosa besitzt (Seibold 1999). |
Ohne Hinweis auf eine Übernahme. |
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| [75.] Ves/Fragment 050 23 - Diskussion Bearbeitet: 23. June 2014, 20:06 Graf Isolan Erstellt: 22. June 2014, 23:04 (Graf Isolan) | Fragment, Gesichtet, Hufnagl 2002, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 50, Zeilen: 23-26 |
Quelle: Hufnagl 2002 Seite(n): 7, Zeilen: 20-23 |
|---|---|
| In den meisten Studien konnte man keine Korrelation von pANCA mit der Krankheitsaktivität oder der Ausdehnung eine CU nachweisen; jedoch scheint pANCA bei CU Patienten mit schwerem Krankheitsverlauf häufiger vorzukommen und nach Kolektomie zu persistieren. | In den meisten Studien konnte man keine Korrelation von pANCA mit der Krankheitsaktivität oder der Ausdehnung einer [sic] Colitis ulcerosa nachweisen; jedoch scheint pANCA bei CU-Patienten mit schwerem Krankheitsverlauf häufiger vorzukommen und nach Kolektomie zu persistieren [23]. |
Ohne Hinweis auf eine Übernahme. Der Literaturverweis wurde entfernt. |
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| [76.] Ves/Fragment 051 01 - Diskussion Bearbeitet: 26. June 2014, 11:34 Hindemith Erstellt: 22. June 2014, 10:04 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Pietzsch 2003, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 51, Zeilen: 1-3, 4-14 |
Quelle: Pietzsch 2003 Seite(n): 20, Zeilen: 1ff |
|---|---|
| 1.1.8.3. Antikörper gegen Saccharomyces cerevisiae (ASCA)
Bei Saccharomyces cerevisiae handelt es sich um einen Hefepilz, der zum Backen und Brauen verwendet wird. Hefen sind einzellige Mikroorganismen und bilden eine eigenständige Gruppe der Pilze. Aufgrund der Fähigkeit im sauerstoffarmen Milieu Glucose zu Ethanol und Kohlendioxid zu vergären, spielt sie eine entscheidende Rolle in der Lebensmittelherstellung und Konservierung. Bei gesunden Menschen ruft sie keine Antikörperbildung hervor. Im Internet wird Saccharomyces cerevisiae sogar als Vitamin B Komplex und Chrom Lieferant zur Nahrungssubstitution angeboten (Internetquelle: http://www.iherb.com/saccharomyces.html). Dieser einfache einzellige Eukaryont stellt auch ein ideales Modellsystem für die Genomanalyse dar. Für menschliche Erbkrankheiten haben 52 von 170 Genen ihre Entsprechung in der Hefe und können daher im Hefesystem direkt näher untersucht werden. Das Genom der Saccharomyces cerevisiae ist vollständig erkannt, es beinhaltet 16 Chromosomen. (http://dbb.urmc.rochester.edu/ labs/sherman_f/yeast/index.html). |
3.3 Saccharomyces cerevisiae
[...] Bei Saccharomyces cerevisiae handelt es sich um eine Hefe, die zum Backen und Brauen verwendet wird. Aufgrund des Vermögens Glucose zu Ethanol und Kohlendioxid zu vergären, spielt sie eine entscheidende Rolle in der Lebensmittelherstellung und Konservierung. Bei gesunden Menschen ruft es keine Antikörperbildung hervor. Im Internet wird Saccharomyces cerevisiae sogar als Vitamin B Komplex und Chrom Lieferant zur Nahrungssubstitution angeboten. (Internetquelle: http://www.herbaladvisor.com/ qlinks/xq/asp/char.SACCHAROMYCES%20CEREVISIAE/ qx/supplements2.htm#go.) Dieser einfache einzellige Eukaryont stellt auch ein ideales Modellsystem für die Genomanalyse dar. Für menschliche Erbkrankheiten haben 52 von 170 Genen ihre Entsprechung in der Hefe und können daher im Hefesystem direkt näher untersucht werden. Das Genom der Saccharomyces cerevisiae ist vollständig bekannt, es beinhaltet 16 Chromosomen (83). 83. Sherman F. An Introduction to the Genetics and Molecular Biology of the Yeast Saccharomyces cerevisiae Internetquelle: http://dbb.urmc.rochester.edu/ labs/sherman_f/yeast/index.html |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. Man beachte, dass hier in der untersuchten Arbeit entgegen der sonst angewandten Konvention die Quellenangaben nicht ins Literaturverzeichnis ausgelagert sind. |
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| [77.] Ves/Fragment 051 15 - Diskussion Bearbeitet: 23. June 2014, 20:28 Graf Isolan Erstellt: 23. June 2014, 13:09 (Graf Isolan) | Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Stich 2001, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 51, Zeilen: 15-32 |
Quelle: Stich 2001 Seite(n): 11, Zeilen: 7-14, 18 ff. |
|---|---|
| 1.1.8.3. Antikörper gegen Saccharomyces cerevisiae (ASCA)
[...] ASCA bezeichnet Antikörper, die gegen das Zellwandantigen Mannan der Hefe Saccharomyces cerevisiae gerichtet sind. Main beschrieb 1988 als erster diesen Antikörper als spezifisch für Morbus Crohn [90]. Wie nachfolgende Studien zeigten, fanden sich keine erhöhten ASCA-Titer bei Colitis ulcerosa Patienten, Patienten mit anderen Darmerkrankungen bzw. gesunden Kontrollen [91] [92] [93]. Somit konnte ASCA als spezifischer und sensitiver Marker für Morbus Crohn bestätigt werden. In diesen Arbeiten erreicht ASCA eine Sensitivität von 60 – 70 % und eine Spezifität von 77 - 95 % für Morbus Crohn. Mannane sind essentielle Kohlenhydrat-Ketten der Hefezellwand, eine wichtige antigene Determinante der Hefezelle. Mannoproteine bilden zusammen mit Glukanen, mit denen sie kovalent verbunden sind, mit ca. 40 % des Trockengewichts den Hauptbestandteil der Hefezellwand [94]. Sie bestimmen die Oberflächeneigenschaften der Zelle und damit ihre dem humoralen Immunsystem zugänglichen immunogenen Determinanten. Heelan identifizierte 1991 ein hitzestabiles, lösliches, ca. 200 kDa schweres Glykoprotein (gp 200) mit Oligomannose-Ketten und einem Proteinanteil von 10 %. Dieses Glykoprotein verlor nach Oxidation der Kohlenhydratanteile mit Periodat, einem sehr starken Oxidationsmittel, seine Immunreaktivität gegenüber Seren von MC Patienten. Daraus schloss Heelan, dass nicht der Proteinanteil, sondern die Kohlenhydratkette, also der Mannananteil für die Immunreaktion verantwortlich ist [95]. 90. Main, J., McKenzie, H., Yeaman, G.R., Kerr, M.A., Robson, D., Pennington, C.R., Parratt, D. (1988) Antibody to Saccharomyces cerevisiae (bakers' yeast) in Crohn's disease. Bmj 297, 1105-6. 91. Quinton, J.F., Sendid, B., Reumaux, D., Duthilleul, P., Cortot, A., Grandbastien, B., Charrier, G., Targan, S.R., Colombel, J.F., Poulain, D. (1998) Anti-Saccharomyces cerevisiae mannan antibodies combined with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies in inflammatory bowel disease: prevalence and diagnostic role. Gut 42, 788-91. 92. Ruemmele, F.M., Targan, S.R., Levy, G., Dubinsky, M., Braun, J., Seidman, E.G. (1998) Diagnostic accuracy of serological assays in pediatric inflammatory bowel disease. Gastroenterology 115, 822-9. 93. Seibold, F., Hufnagl, R., Scheurlen, M. (1999) [Differential diagnosis of chronic inflammatory bowel diseases. Value of determination of autoantibodies pANCA, ASCA AND PAB (perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody, antibody against Saccharomyces cerevisiae, antibody against pancreas)]. Fortschr Med 117, 42-3. 94. Klis, F.M. (1994) Review: cell wall assembly in yeast. Yeast 10, 851-69. 95. Heelan, B.T., Allan, S., Barnes, R.M. (1991) Identification of a 200-kDa glycoprotein antigen of Saccharomyces cerevisiae. Immunol Lett 28, 181-5. |
1.4.3 Anti-Saccharomyces cerevisiae-Antikörper (ASCA)
ASCA bezeichnet Antikörper, die gegen ein Antigen der Hefe Saccharomyces cerevisiae gerichtet sind. Main beschrieb 1988 als erster diesen Antikörper als spezifisch für Morbus Crohn (Main 1988). Wie nachfolgende Studien zeigten, fanden sich keine erhöhten ASCA-Titer bei Colitis ulcerosa oder anderen Darmerkrankungen und gesunden Kontrollen (Barnes 1990, Sendid 1996, Quinton 1998, Ruemmele 1998, Seibold 1999). Somit konnte ASCA als spezifischer und sensitiver Marker für Morbus Crohn bestätigt werden: In diesen Arbeiten erreichte ASCA eine Sensitivität von 60-70% und eine Spezifität von 77-95% für Morbus Crohn. Verschiedene Stämme von Saccharomyces cerevisiae weisen insgesamt eine erhöhte, aber jeweils unterschiedliche Reaktivität mit den Seren von M.C.-Patienten auf (McKenzie 1990, Sendid 1996), was jeweils mit einer unterschiedlichen Expression des Antigens, mit dem ASCA reagiert, zu erklären sein dürfte. McKenzie erwähnte die Mannane, essentielle Kohlenhydrat-Ketten der Hefezellwand, als wichtigste antigene Determinante der Hefezelle (McKenzie 1990). Mannoproteine bilden zusammen mit Glukanen, mit denen sie kovalent verbunden sind, mit ca. 40% des Trockengewichts den Hauptbestandteil der Hefezellwand (Klis 1994). Sie bestimmen daher die Oberflächeneigenschaften der Zelle und damit ihre dem humoralen Immunsystem zugänglichen immunogenen Determinanten (Schreuder 1996). Heelan identifizierte 1991 ein hitzestabiles, lösliches, ca. 200 kDa schweres Glykoprotein (gp 200) mit Oligomannose-Ketten und einem Proteinanteil von 10%. Dieses Gykoprotein verlor nach Oxidation der Kohlenhydratanteile mit Periodat, einem sehr starken Oxidationsmittel, seine Immunreaktivität gegenüber Seren von M.C.-Patienten; daraus schloß Heelan, daß nicht der Proteinanteil, sondern die Kohlenhydratkette, also der Mannananteil für die Immunreaktion verantwortlich ist (Heelan 1991, Sendid 1996). Barnes RMR., Allan Susan, Taylor-Robinson CH., Finn R., Johnson PM. (1990) Heelan BT., Allan Susan, Barnes R.M.R (1991) Klis FM. (1994) Main J., McKenzie H., Yeaman GR., Kerr MA., Robson D., Pennington CR (1988) McKenzie H., Main J., Pennington CR., Parratt D. (1990) Quinton JF., Sendid B., Reumaux D., et al. (1998) Ruemmele FM., Targan SR., Levy G., et al. (1998) Schreuder MP., Mooren ATA., Toschka HY., et al. (1996) Seibold F., Hufnagl R., Scheurlen M. (1999) Sendid B., Colombel JF., Jacquinot PM., et. al. (1996) |
Wörtlich übereinstimmend, inkl. aller Reihe von Referenzen. Ohne Hinweis auf eine Übernahme. |
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| [78.] Ves/Fragment 052 01 - Diskussion Bearbeitet: 23. June 2014, 20:20 Graf Isolan Erstellt: 23. June 2014, 09:24 (Graf Isolan) | Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Stich 2001, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 52, Zeilen: 1-6 |
Quelle: Stich 2001 Seite(n): 11-12, Zeilen: 11:30-33 - 12:1-3 |
|---|---|
| [In einer neueren Studie wurde beobachtet, dass das] Mannan, welches mit dem Serum von MC Patienten reagiert, nicht nur in der Zellwand von Saccharomyces cerevisiae vorkommt, sondern auch von dieser Hefe aktiv sezerniert wird [96]. Das Antigen, mit dem Seren von MC Patienten reagieren, wurde 1996 von Sendid genauer charakterisiert: Es entspricht einem Phosphopeptidomannan, wobei die eigentliche antigene Determinante wahrscheinlich eine Mannotetraose ist und bei verschiedenen Stämmen des Saccharomyces cerevisiae vorkommt [97].
96. Sander, U., Kunze, I., Broker, M., Kunze, G. (1998) Humoral immune response to a 200-kDa glycoprotein antigen of Saccharomyces cerevisiae is common in man. Immunol Lett 61, 113-7. 97. Sendid, B., Colombel, J.F., Jacquinot, P.M., Faille, C., Fruit, J., Cortot, A., Lucidarme, D., Camus, D., Poulain, D. (1996) Specific antibody response to oligomannosidic epitopes in Crohn's disease. Clin Diagn Lab Immunol 3, 219-26. |
[Seite 11]
In einer neueren Studie wurde beobachtet, daß das Mannan, welches mit dem Serum von M.C.-Patienten reagiert, nicht nur in der Zellwand von Saccharomyces cerevisiae vorkommt, sondern auch von dieser Hefe aktiv sezerniert wird (Sander 1998). Das Antigen, mit dem Seren von M.C.-Patienten reagieren, wurde 1996 von [Seite 12] Sendid genauer charakterisiert: Es entspricht einem Phosphopeptidomannan, wobei die eigentliche antigene Determinante wahrscheinlich eine Mannotetraose ist und bei verschiedenen Stämmen von Saccharomyces cerevisiae vorkommt (Sendid 1996). Sander U., Kunze Irene, Bröker M., Kunze G. (1998) Sendid B., Colombel JF., Jacquinot PM., et. al. (1996) |
Ohne Hinweis auf eine Übernahme. |
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| [79.] Ves/Fragment 053 01 - Diskussion Bearbeitet: 22. June 2014, 14:10 Singulus Erstellt: 22. June 2014, 10:09 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Pietzsch 2003, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 53, Zeilen: 1-5 |
Quelle: Pietzsch 2003 Seite(n): 12, Zeilen: 1-5 |
|---|---|
| 1.1.10. Therapie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
Ziel ist es, eine Verbesserung der Lebensqualität herbeizuführen. Die Behandlung der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen konzentriert sich auf die Kontrolle der Symptome, Vermeidung von Komplikationen, adäquate Nahrungsaufnahme und versucht Verschlechterungen sowie Rezidiven entgegen zu wirken. |
2.6 Therapie
Ziel ist es, eine Verbesserung der Lebensqualität der Kinder herbeizuführen. Die Behandlung der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen konzentriert sich auf die Kontrolle der Symptome, Vermeidung von Komplikationen, adäquate Nahrungsaufnahme und versucht Verschlechterungen sowie Rezidiven entgegen zu wirken (35). [...] |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [80.] Ves/Fragment 053 05 - Diskussion Bearbeitet: 29. June 2014, 14:49 Singulus Erstellt: 25. June 2014, 10:42 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Hoffmann 2004a, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 53, Zeilen: 5-23 |
Quelle: Hoffmann 2004a Seite(n): 136, Zeilen: l. Spalte 24ff |
|---|---|
Eine wichtige Rolle spielen dabei eine detaillierte Erfassung der „Ist-Situation“ sowie eine detaillierte Kenntnis der Therapiemodalitäten einschließlich ihrer Galeniken. Wichtige Aspekte für die Therapieplanung bei CED sind:
Eine wichtige Rolle in der medikamentösen Therapie spielt die Beachtung einiger Grundregeln. Sie ermöglichen häufig den erfolgreichen Einsatz von Medikamenten, die zuvor wegen vermeintlicher Wirkungslosigkeit oder angeblicher Nebenwirkungen abgesetzt wurden. Ganz im Mittelpunkt dieser Grundregeln stehen die Prinzipien: |
Bezogen auf den einzelnen CED-Patienten bedeutet dies, dass nicht nur eine detaillierte Kenntnis der Therapiemodalitäten einschließlich ihrer Galeniken vorliegen muss, sondern auch, dass das Krankheitsbild sorgfältig analysiert werden sollte. Für die individuelle Therapieplanung besonders wichtige Aspekte sind in Tabelle 4.1-1 dargestellt. [...]
Neben der detaillierten Erfassung der „Ist-Situation“ und der Kenntnis der Therapiemodalitäten spielen für die medikamentöse Therapie die Beachtung von Grundregeln eine Rolle. Diese in Tabelle 4.1-2 zusammengefassten Regeln ermöglichen häufig den erfolgreichen Einsatz von Medikamenten, die zuvor wegen vermeintlicher Wirkungslosigkeit oder angeblicher Nebenwirkungen abgesetzt wurden. Ganz im Mittelpunkt dieser Grundregeln stehen die Prinzipien, so lange wie nötig und so kurz wie möglich einerseits und so intensiv wie nötig und nebenwirkungsarm wie möglich andererseits zu therapieren. Tabelle 4.1-1 Wichtige Aspekte für die Therapieplanung bei CED.
|
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [81.] Ves/Fragment 054 01 - Diskussion Bearbeitet: 29. June 2014, 21:18 Singulus Erstellt: 25. June 2014, 10:24 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Hoffmann 2004a, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 54, Zeilen: 1-6 |
Quelle: Hoffmann 2004a Seite(n): 136, Zeilen: l. Spalte: letzte Zeilen; Tabelle 4.1-2 |
|---|---|
[Eine wichtige Rolle in der medikamentösen Therapie spielt die Beachtung einiger Grundregeln. [...] Ganz im Mittelpunkt dieser Grundregeln stehen die Prinzipien:]
101. Hoffmann, J.C., Zeitz, M. (2000) Treatment of Crohn's disease. Hepatogastroenterology 47, 90-100. |
[...] spielen für die medikamentöse Therapie die Beachtung von Grundregeln eine Rolle. Diese in Tabelle 4.1-2 zusammengefassten Regeln ermöglichen häufig den erfolgreichen Einsatz von Medikamenten, die zuvor wegen vermeintlicher Wirkungslosigkeit oder angeblicher Nebenwirkungen abgesetzt wurden. Ganz im Mittelpunkt dieser Grundregeln stehen die Prinzipien, so lange wie nötig und so kurz wie möglich' einerseits und so intensiv wie nötig und nebenwirkungsarm wie möglich andererseits zu therapieren.
Tabelle 4.1-2 Grundregeln der CED-Therapie.
„So kurz wie möglich und so lange wie nötig" und „Soviel wie nötig und so wenig wie möglich" (z. B. Kortikosteroide nur zur Remissionsinduktion) |
Die angegebene Quelle ist auf Englisch verfasst und enthält den Wortlaut daher nicht. Die Übernahme beginnt schon auf der Vorseite: Ves/Fragment 053 05. |
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| [82.] Ves/Fragment 054 07 - Diskussion Bearbeitet: 30. June 2014, 18:47 WiseWoman Erstellt: 20. June 2014, 21:00 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Sichtenoth 2004, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 54, Zeilen: 7; 9-12 |
Quelle: Sichtenoth 2004 Seite(n): 142, Zeilen: r. Spalte: 1ff |
|---|---|
| 1.1.10.1. Aminosalicylate
Aminosalicylate [...] sind schwache Inhibitoren der Prostaglandin- und Leukotriensynthese und besitzen immunsuppressive Eigenschaften, da sie die Aktivierung von NFκB hemmen. Wegen ihrer geringen systemischen immunsuppressiven Potenz werden sie jedoch allgemein nicht der Gruppe der Immunsuppressiva zugeordnet. |
4.2.2 Aminosalicylate
[...] 5-Aminosalicylsäure und Sulfapyridin sind schwache Inhibitoren der Prostaglandin- und Leukotriensynthese und besitzen immunsuppressive Eigenschaften, da sie die Aktivierung des nukleären Faktors kappa B (NFκB) hemmen (s. Kapitel 2.3 Das intestinale Immunsystem). Wegen ihrer geringen systemischen immunsuppressiven Potenz werden sie jedoch allgemein nicht der Gruppe der Immunsuppressiva zugeordnet. |
Ein Verweis auf eine Quelle fehlt. |
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| [83.] Ves/Fragment 054 14 - Diskussion Bearbeitet: 22. June 2014, 14:24 Singulus Erstellt: 22. June 2014, 10:14 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, Pietzsch 2003, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Ves |
|
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 54, Zeilen: 14-23 |
Quelle: Pietzsch 2003 Seite(n): 12, Zeilen: 16-25 |
|---|---|
| Sulfasalazin wird erst durch die bakterielle Darmflora in seine zwei Bestandteile, Sulfapyridin und die therapeutisch wirksame 5-Aminosalizylsäure, gespalten. Dadurch wird verständlich, dass diese Substanz vorwiegend im Kolon wirksam ist. Aufgrund der Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Übelkeit und hämolytische Anämie, die auf das Spaltprodukt Sulfapyridin zurückzuführen sind, wird es immer seltener eingesetzt. Moderne galenisch hergestellte Präparate (zB [sic] Mesalazin, die nur 5-Aminosalicylsäure als Monosubstanz enthalten, entfalten ihre Wirkung sowohl in Dünn- als auch im Dickdarm und sind nebenwirkungsärmer. Auch nach Eintritt in die Remmissionsphase [sic] sollten diese Medikamente nicht abgesetzt werden, sondern zur Rezidivprohpylaxe [sic] weiter verabreicht werden [53].
53. Rachmilewitz, D. (1989) Coated mesalazine (5-aminosalicylic acid) versus sulphasalazine in the treatment of active ulcerative colitis: a randomised trial. Bmj 298, 82-6. |
Sulfasalazin wird erst durch die bakterielle Darmflora in seine zwei Bestandteile, Sulfapyridin und die therapeutisch wirksame 5-Aminosalizylsäure, gespalten. Dadurch wird verständlich, dass diese Substanz vorwiegend im Kolon wirksam ist. Aufgrund der Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Übelkeit und hämolytische Anämie, die auf das Spaltprodukt Sulfapyridin zurückzuführen sind, wird es immer seltener eingesetzt. Moderne galenisch hergestellte Präparate wie das Mesalazin, die nur 5-Aminosalicylsäure als Monosubstanz enthalten, entfalten ihre Wirkung sowohl in Dünn- also auch im Dickdarm und sind nebenwirkungsärmer (63). Auch nach Eintritt in die Remissionsphase sollten diese Medikamente nicht abgesetzt werden, sondern zur Rezidivprophylaxe weiter verabreicht werden.
63. Rachmilewitz D. Coated mesalazine (5-aminosalicylic acid) versus sulphasalazine in the treatment of active ulcerative colitis: a randomised trial. BMJ 1989 Jan 14;298(6666):82-6 |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [84.] Ves/Fragment 055 03 - Diskussion Bearbeitet: 21. June 2014, 21:12 Singulus Erstellt: 20. June 2014, 21:14 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Sichtenoth 2004, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 55, Zeilen: 3-16 |
Quelle: Sichtenoth 2004 Seite(n): 140, 141, Zeilen: 140: l. Spalte: 24ff; 141: l. Spalte: 32ff |
|---|---|
| Die Dauer der Therapie richtet sich nach der klinischen Symptomatik, zur Minimierung der Nebenwirkungen sollte, insbesondere bei lang andauernder Behandlung, die niedrigste wirksame Dosis gewählt werden. Jede Therapie muss ausschleichend beendet werden, da anderenfalls die Gefahr der Manifestation einer Nebenniereninsuffizienz gegeben ist. Aufgrund der mineralokortikoiden Restwirkung sind Natrium- und Wasserretention bei vermehrter Kaliumausscheidung und arterielle Hypertonie typisch. Während die euphorisierenden Wirkungen der Glukokortikoide erwünscht sein können, sind darüber hinausgehende, gelegentlich auftretende psychische Veränderungen gefährlich. Weitere ZNS-Nebenwirkungen sind Schwindel, Nervosität, Kopfschmerzen, Palpitationen und Senkung der Krampfschwelle. Selten sind aseptische Knochennekrosen (z.B. Hüftkopfnekrosen), in Einzelfällen kann es zu allergischen Reaktionen kommen. Budesonid wird bevorzugt zur Lokaltherapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen eingesetzt. Seine systemische Wirkung ist aufgrund der besonderen Pharmakokinetik bei einer Dosierung bis 6 mg gering [102].
102. Friend, D.R. (1998) Review article: issues in oral administration of locally acting glucocorticosteroids for treatment of inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 12, 591-603. |
Die Dauer der Therapie richtet sich nach der klinischen Symptomatik, zur Minimierung der Nebenwirkungen sollte, insbesondere bei lang andauernder Behandlung, die niedrigste wirksame Dosis gewählt werden. Jede Therapie in einer Dosierung von mehr als 7.5 mg PÄ länger als 4 Tage muss ausschleichend beendet werden, da anderenfalls die Gefahr der Manifestation einer Nebenniereninsuffizienz gegeben ist.
[...] [...] Aufgrund der mineralokortikoiden Restwirkung sind Natrium- und Wasserretention bei vermehrter Kaliumausscheidung und arterielle Hypertonie typisch. Während die euphorisierende Wirkung der Glukokortikoide erwünscht sein kann, sind darüber hinausgehende, gelegentlich auftretende psychische Veränderungen gefährlich: [...] Weitere ZNS-Nebenwirkungen sind Schwindel. Nervosität. Kopfschmerzen. Palpitationen und Senkung der Krampfschwelle. Selten sind aseptische Knochennekrosen (z.B. Hüftkopfnekrosen), in Einzelfällen kann es zu allergischen Reaktionen kommen. [Seite 141] Budesonid, ein nicht halogeniertes Glukokortikoid, wird bevorzugt zur Lokaltherapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen eingesetzt [5]. Seine systemische Wirkung ist aufgrund der besonderen Pharmakokinetik bei einer Dosierung bis 6 mg gering. 5. Friend DR. Review article: issues in oral administration of locally acting glucocorticosteroids for treatment of inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 1998: 12: 591-603. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [85.] Ves/Fragment 055 18 - Diskussion Bearbeitet: 22. June 2014, 14:22 Singulus Erstellt: 22. June 2014, 10:18 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Pietzsch 2003, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 55, Zeilen: 18-20.20-23 |
Quelle: Pietzsch 2003 Seite(n): 13, Zeilen: 4-8 |
|---|---|
| Ist der Effekt der medikamentösen Behandlung mit 5-Amino-Salicylsäure-Derivaten und Kortikosteroiden unbefriedigend, so kann man die Therapie durch Immunsuppressiva wie z.B. Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Methotrexat, Ciclosporin und Tacrolimus erweitern. Dadurch kann einerseits der Eintritt in die Remissionsphase gelingen und andererseits vor Rezidiven geschützt werden. Durch ihre zusätzliche Gabe ist es möglich, die Kortikosteroiddosis zu senken. | Ist der Effekt der medikamentösen Behandlung mit 5-Amino-Salicylsäure-Derivaten und Kortikosteroiden unbefriedigend, so kann man die Therapie durch Immunsuppressiva wie Azathioprin und 6-Mercaptopurin erweitern. Dadurch kann einerseits der Eintritt in die Remissionsphase gelingen und andererseits vor Rezidiven geschützt werden. Durch ihre zusätzlichen [sic] Gabe ist es möglich, die Kortikosteroiddosis zu senken. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [86.] Ves/Fragment 055 24 - Diskussion Bearbeitet: 21. June 2014, 16:37 Singulus Erstellt: 20. June 2014, 21:26 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Sichtenoth 2004, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 55, Zeilen: 24-29 |
Quelle: Sichtenoth 2004 Seite(n): 145, 146, Zeilen: 145: r. Spalte: 2ff: 146: l. Spalte: 18ff |
|---|---|
| 1.1.10.3.1. Azathioprin, 6-Mercaptopurin
Azathioprin selbst ist eine inaktive Vorläufersubstanz. Erst die Umwandlung zu 6- Mercaptopurin und nachfolgend zu 6-Thioguanin bewirkt die therapeutisch gewünschte Hemmung der Purinsynthese und bedingt die immunsuppressive Wirkung durch Hemmung der Lymphozytenfunktion [103]. Azathioprin wird in einer Dosis von 1 – 2,5 mg/kg Körpergewicht und Tag per os verabreicht. Die orale Dosis für 6-Mercaptopurin beträgt 0,5 - [1,5 mg/kg Körpergewicht und Tag.] 103. Nielsen, O.H., Vainer, B., Rask-Madsen, J. (2001) Review article: the treatment of inflammatory bowel disease with 6-mercaptopurine or azathioprine. Aliment Pharmacol Ther 15, 1699-708. |
Azathioprin, 6-Mercaptopurin
Wirkungsmechanismus Azathioprin selbst ist eine inaktive Vorläufersubstanz. Erst die Umwandlung zu 6-Mercaptopurin und nachfolgend zu 6-Thioguanin bewirkt die therapeutisch gewünschte Hemmung der Purinsynthese und bedingt die immunsuppressive Wirkung durch Hemmung der Lymphozytenfunktion [10]. [Seite 146] Azathioprin wird in einer Dosis von 1 -25 mg/kg Körpergewicht und Tag p.o. verabreicht. Die orale Dosis für 6-Mercaptopurin beträgt 0.5-1.5 mg/kg KC und Tag. 10. Nielsen OH. Vainer B. Rask-Madsen J. Review anicle: the treatment of inflammatory bowel disease with 6-mercaptopurine or azathioprine. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:1699-1708. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [87.] Ves/Fragment 056 01 - Diskussion Bearbeitet: 22. June 2014, 14:20 Singulus Erstellt: 22. June 2014, 10:21 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, Pietzsch 2003, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 56, Zeilen: 1-4 |
Quelle: Pietzsch 2003 Seite(n): 13, Zeilen: 8-11 |
|---|---|
| Allerdings vergehen Monate bis zum vollen Wirkungseintritt, so dass sie keinen Platz in der Akut-Therapie der Erkrankungen haben. Regelmäßige Laborkontrollen sind aufgrund möglicher Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie und hepatischer Dysfunktion angezeigt. | Allerdings vergehen Monate bis zum vollen Wirkungseintritt, so dass sie keinen Platz in der Akut-Therapie der Erkrankungen haben. Regelmäßige Laborkontrollen sind aufgrund möglicher Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie und hepatischer Dysfunktion angezeigt. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. Im Text der Quelle folgt dieses Fragment direkt auf: Ves/Fragment 055 18. |
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| [88.] Ves/Fragment 056 05 - Diskussion Bearbeitet: 21. June 2014, 21:15 Singulus Erstellt: 20. June 2014, 21:46 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Sichtenoth 2004, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 56, Zeilen: 5-25, 26-30 |
Quelle: Sichtenoth 2004 Seite(n): 146, 147, 148, Zeilen: 146: r. Spalte: 26ff; 147: l. Spalte: 1ff; 148: l. Spalte: 13ff |
|---|---|
| 1.1.10.3.2. Methotrexat
Methotrexat wirkt als Antimetabolit, es hemmt die Bereitstellung von Tetrahydrofolsäure und somit die Synthese von Thymidin und Purinen. Dadurch übt Methotrexat seine anti-proliferativen und immunsuppressiven Wirkungen aus [104]. Methotrexat stellt für manchen Gastroenterologen bei MC die wichtigste Alternative zu Azathioprin/6-Mercaptopruin dar [104]. Methotrexat wird in einer wöchentlichen Dosis von 5 bis 15 mg als Dauertherapie verabreicht. Initial ist zur Remissionsinduktion bei MC meist eine höhere Dosis erforderlich, die maximale Dosis beträgt, 25 mg/Woche. Die Toxizität nimmt ab 20 mg/Woche signifikant zu. Die niedrigdosierte Gabe (5 mg/Woche) von Folsäure oder Tetrahydrofolsäure verringert die Mukosa-Toxizität um 80 %, ohne die Wirksamkeit von Methotrexat zu beeinträchtigen. Stomatitis, Dyspepsie, Übelkeit und Erbrechen, Diarrhö, Exantheme und Kopfschmerzen sind die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Methotrexat in der immunsuppressiven Therapie. 1.1.10.3.3. Ciclosporin Ciclosporin hemmt die Funktion der T-Lymphozyten. Molekularer Angriffspunkt ist die Bindung an Cyclophilin, einem Immunophilin. Der Komplex aus Ciclosporin-Cycolphilin unterbricht durch Bindung an Calcineurin die Ca2+-abhängige intrazelluläre Signaltransduktion. Bei steroidrefraktärem Schub einer CU stellt Ciclosporin eine medikamentöse Alternative dar, dagegen hat es bei MC nur noch eine untergeordnete Rolle [105]. Die Dosis zur Immunsuppression bei CED beträgt 2 – 5 mg/kg Körpergewicht und Tag, verteilt auf zwei Einzeldosen. Zum vollen Wirkungseintritt kommt es allerdings erst nach zwei bis drei Tagen. Nephrotoxizität, Hypertonie und Cholestase sind häufige, schwere Nebenwirkungen. Sofern diese nach Dosisreduktion nicht zurückgehen, muss zur Vermeidung irreversibler Organschäden die Therapie abgebrochen werden. Weitere häufige unerwünschte Wirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, neurotoxische Effekte mit Kopfschmerzen, Tremor und Parästhesien, Hypertrichose, Gingivahyperplasie und Hyperurikämie. 104. Lemann, M., Zenjari, T., Bouhnik, Y., Cosnes, J., Mesnard, B., Rambaud, J.C., Modigliani, R., Cortot, A., Colombel, J.F. (2000) Methotrexate in Crohn's disease: long-term efficacy and toxicity. Am J Gastroenterol 95, 1730-4. 105. Hoffmann, J.C., Zeitz, M. (2002) [Standard therapy of Crohn disease. Consensusbased recommendations]. Internist (Berl) 43, 1376, 1379-85. |
Methotrexat
Wirkungsmechanismus Methotrexat wirkt als Antimetabolit, es hemmt die Bereitstellung von Tetrahydrofolsäure und somit die Synthese von Thymidin und Purinen. Dadurch übt Methotrexat seine antiproliferativen und immunsuppressiven Wirkungen aus [13]. Während Methotrexat bei MC die wichtigste Alternative zu Azathioprin/6-Mercaptopurin darstellt [13], spielt es in der Behandlung der CU keine Rolle [14]. [...] Methotrexat wird in einer wöchentlichen Dosis von 5 bis 15 mg als Dauertherapie verabreicht. Initial ist zur Remissionsinduktion bei MC meist eine höhere Dosis er- [Seite 147] forderlich, die maximale Dosis beträgt wie allgemein in der immunsuppressiven Therapie 25 mg/Woche. Die Toxizität nimmt ab 20 mg/Woche signifikant zu. [...] [...] Stomatitis, Dyspepsie, Übelkeit und Erbrechen, Diarrhö, Exantheme, Kopfschmerzen sind die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Methotrexat in der immunsuppressiven Therapie. Die niedrigdosierte Gabe (5 mg/Woche) von Folsäure oder Tetrahydrofolsäure verringert die Mukosa-Toxizität um 80%, ohne die Wirksamkeit von Methotrexat zu beeinträchtigen. [...] [...] Ciclosporin Wirkungsmechanismus Ciclosporin hemmt die Funktion der T-Lymphozyten. Molekularer Angriffspunkt ist die Bindung an Cyclophilin. einem Immunophilin [15]. Der Komplex aus Ciclosporin-Cyctophilin unterbricht durch Bindung an Calcincurin die Ca2+-abhängige intrazelluläre Signaltransduktion. Bei steroidrefraktärem Schub einer CU stellt Ciclosporin das Medikament der ersten Wahl dar [16]. dagegen hat es bei MC eine untergeordnete Rolle [17]. [Seite 148] Die Dosis zur Immunsuppression bei CED betragt 2-5 mg/kg KG und Tag, verteilt auf 2 Einzeldosen. [...] [...] Nephrotoxizität, Hypertonie und Cholestase sind häufige, schwere Nebenwirkungen. Sofern diese nach Dosisreduktion nicht zurückgehen, muss zur Vermeidung irreversibler Organschäden die Therapie abgebrochen werden. Weitere häufige unerwünschte Wirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, neurotoxische Effekte mit Kopfschmerzen, Tremor und Parästhesien, Hypertrichose, Gingivahyperplasie, Hyperurikämie. 13. Lemann M. Zenjari T. Bouhnik Y. et al: Methotrexate in Crohn's disease: long-term efficacy and toxicity. Am J Gastroenterol 2000; 95: 1730-4. 14. Oren R. Arber N. Odes S. et al. Methotrexate in chronic active ulcerative colitis: a double blind, randomized. Israeli multicentcr trial. Gastroenterology 1996: 110:1416- 21. 15. Fruman D. Burakoff S. Bieter B. Immunophilins in protein folding and immunosuppression. FASEB J 1994; 8: 391-400. 16. Herrlinger K. Fellermann K. Stange EF. Standardtherapieder Colitis ulcerosa. Internist 2002:43: 1367-75. 17. Hoffmann JC. Zeitz M. Standardtherapie bei Morbus Crohn. Internist 2002:43: 1376-85. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [89.] Ves/Fragment 057 01 - Diskussion Bearbeitet: 21. June 2014, 21:09 Singulus Erstellt: 21. June 2014, 09:40 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Sichtenoth 2004, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 57, Zeilen: 1-11, 16-29 |
Quelle: Sichtenoth 2004 Seite(n): 148, 149, 152, Zeilen: 148: r. Spalte: letzter Abschnitt; 149: l. Spalte: 4ff; 152: l. Spalte: 14ff |
|---|---|
| 1.1.10.3.4. Tacrolimus
Das Makrolid Tacrolimus wird aus Kulturen des Pilzes Streptomyces tsukubaensis gewonnen. Tacrolimus ist nicht strukturverwandt mit Ciclosporin, doch in seinen pharmakologischen Eigenschaften diesem sehr ähnlich und hemmt wie Ciclosporin die Funktion der T-Lymphozyten. Tacrolimus gilt bei steroidrefraktärer CU mit ungenügender Wirkung oder Nebenwirkungen von Ciclosporin als Alternative zu diesem. Bei MC spielt es wie Ciclosporin nur eine untergeordnete Rolle [105]. Tacrolimus wird initial in einer Dosis von 0,1 – 0,3 mg/kg Körpergewicht und Tag, verteilt auf 2 Dosen, per os verabreicht. Die Neurotoxizität von Tacrolimus steht im Vordergrund und manifestiert sich häufig durch Koordinationsstörungen, Verwirrtheit, Nervosität, Schwindelgefühl, Tremor, Parästhesien, depressive Verstimmungen, Lichtempfindlichkeit und Schlafstörungen. [...] [...] Infliximab ist ein neutralisierender, monoklonaler Antikörper gegen Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNF-α). Die Wirkung setzt bereits innerhalb der ersten zwei Therapiewochen ein. Zugelassene Indikationen sind derzeit die rheumatiode [sic] Arthritis und der MC [106]. Nachdem man initial davon ausging, dass Infliximab lediglich über eine Neutralisierung von löslichem TNF-α wirkt, hat sich in neueren Arbeiten gezeigt, dass Infliximab Apoptose von Monozyten und T-Helferzellen induziert. Diese Wirkung ist nur durch die Bindung an membranständigen TNF-α zu erklären. Infliximab wird i.v. als Infusion über zwei Stunden gegeben, die Einzeldosis beträgt bei MC 5 mg/kg Körpergewicht. Bei fistulierendem Verlauf und schwerem chronisch aktivem Verlauf kann die Infusion nach 2, 6 und in der Dauertherapie alle 8 Wochen wiederholt werden. Die gefährlichste Nebenwirkung, die Gefahr schwerer Infektionen, resultiert aus der therapeutisch beabsichtigten Immunsuppression. Eine Reihe von Todesfällen durch Aktivierung einer Tuberkulose unter Infliximab sind beschrieben, eine aktive Tuberkulose muss daher ausgeschlossen sein. Darüber hinaus ist wegen der Immunsuppression auch ein [erhöhtes Risiko für Neoplasien (z.B. MALT = mucosa-associated lymphoid tissue) zu erwarten.] 105. Hoffmann, J.C., Zeitz, M. (2002) [Standard therapy of Crohn disease. Consensusbased recommendations]. Internist (Berl) 43, 1376, 1379-85. 106. Hanauer, S.B., Feagan, B.G., Lichtenstein, G.R., Mayer, L.F., Schreiber, S., Colombel, J.F., Rachmilewitz, D., Wolf, D.C., Olson, A., Bao, W., Rutgeerts, P. (2002) Maintenance infliximab for Crohn's disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet 359, 1541-9. |
Tacrolimus
Das Makrolid Tacrolimus (FK-506) wird aus Kulturen des Pilzes Streptomyces tsukubaensis gewonnen. Tacrolimus ist nicht strukturverwandt mit Ciclosporin, doch in seinen pharmakologischen Eigenschaften diesem sehr ähnlich und hemmt wie Ciclosporin die Funktion der T-Lymphozyten. [Seite 149] Tacrolimus gilt bei steroidrefraktärer CU mit ungenügender Wirkung oder Nebenwirkungen von Ciclosporin als Alternative zu diesem [20]. Bei MC spielt es wie Ciclosporin eine untergeordnete Rolle [17]. [...] [...] Tacrolimus wird initial in einer Dosis von 0.1-0.3 mg/kg Körpergewicht und Tag. verteilt auf 2 Dosen, p. o. verabreicht. [...] [...] Die Neurotoxizität von Tacrolimus steht im Vordergrund und manifestiert sich häufig durch Koordinationsstörungen. Verwirrtheit. Nervosität. Schwindelgefühl. Tremor. Parästhesien. depressive Verstimmungen. Lichtempfindlichkeit und Schlafstörungen: [Seite 152] Infliximab ist ein neutralisierender monoklonaler Antikörper gegen Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α). Die Wirkung setzt bereits innerhalb der ersten zwei Therapiewochen ein. Zugelassene Indikationen sind derzeit die rheumatoide Arthritis und der MC [24]. Nachdem man initial davon ausging, dass Infliximab lediglich über eine Neutralisierung von löslichem TNF-α wirkt, hat sich in neueren Arbeiten gezeigt, dass Infliximab Apoptose von Monozyten und T-Helferzellen induziert. Diese Wirkung ist nur durch die Bindung an membranständigen TNF-α zu erklären. [...] Infliximab wird i. v. als Infusion über 2 h gegeben, die Einzeldosis beträgt bei MC 5 mg/kg KG. bei der rheumatoiden Arthritis 3 mg/kg KG: bei fistulierendem Verlauf und schwerem chronisch aktivem Verlauf kann die Infusion nach 2, 6 und in der Dauertherapie alle 8 Wochen wiederholt werden [...]. [...] [...] Die bedeutsamste Nebenwirkung, die Gefahr schwerer Infektionen. resultiert aus der therapeutisch beabsichtigten Immunsuppression. Eine Reihe von Todesfällen durch Aktivierung einer Tuberkulose unter Infliximab sind beschrieben. eine aktive Tuberkulose muss daher ausgeschlossen sein. [...] Darüber hinaus ist theoretisch wegen der Immunsuppression auch ein erhöhtes Risiko für Neoplasien zu erwarten. 17. Hoffmann JC. Zeitz M. Standardtherapie bei Morbus Crohn. Internist 2002:43: 1376-85. 20. Fellermann K. Rudolph B. Witthoft T. et al. Sweet syndrome and erythema nodosum in ulcerative colitis, refractory to steroids: succesful treatment with tacrolimus. Med Klin 2001:96:105-8. 24. Hanauer SB. Feagan BG. Lichtenstein GR. et al. Maintenance infliximab for Crohn's disease: the ACCENT I randomised trial, Lancet 2002: 359: 1541-9. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [90.] Ves/Fragment 058 02 - Diskussion Bearbeitet: 26. June 2014, 18:18 Singulus Erstellt: 25. June 2014, 15:26 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Medico Consult 2008, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 58, Zeilen: 2-7 |
Quelle: Medico Consult 2008 Seite(n): 1 (Internetquelle), Zeilen: - |
|---|---|
| Eine Herzinsuffizienz kann sich unter Infliximab verschlechtern. Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz (Stadium NYHA III/IV) sollten nicht behandelt werden. Wie bei vielen Medikamenten muss auf Überempfindlichkeitsreaktionen geachtet werden. Es werden verschiedene Hautreaktionen beschrieben, darunter auch eine psoriatiforme Erscheinung [107]. Es ist möglich, dass unter der Hemmung von TNF-α mit einem erhöhten Risiko für eine Tumorbildung gerechnet werden muss.
107. Waetzig, G.H., Schreiber, S. (2004) Mechanisms of infliximab: the reverse side of a drug effect. Inflamm Bowel Dis 10 Suppl 1, S38-43. |
Herzinsuffizienz: Eine Herzinsuffizienz kann sich unter Infliximab verschlechtern. Patienten mit NYHA III/IV sollten nicht behandelt werden. [...]
Überempfindlichkeitsreaktionen: Wie bei vielen Medikamenten muß auf jedwede Überempfindlichkeitsreaktion geachtet werden. Hautreaktionen: Es werden verschiedene Hautreaktionen beschrieben, darunter auch eine psoriatiforme Erscheinung [12]. Tumore: Es ist möglich, daß unter der Hemmung von TNF-alpha mit einem erhöhten Risiko für eine Tumorbildung gerechnet werden muß. 12. ↑ Ann Pharmacother 2004; 38: 54-57 |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [91.] Ves/Fragment 058 07 - Diskussion Bearbeitet: 21. June 2014, 16:39 Singulus Erstellt: 21. June 2014, 09:56 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Sichtenoth 2004, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 58, Zeilen: 7-11 |
Quelle: Sichtenoth 2004 Seite(n): 152, Zeilen: r. Spalte: 16ff |
|---|---|
| Die Bildung von Antikörper [sic] gegen Infliximab ist bei ca. 5 % der Patienten ein therapeutisches Problem, es treten häufig allergische Reaktionen bzw. Wirkungsabschwächung auf. Weitere Nebenwirkungen von Infliximab sind gelegentlich Dyspepsie, Durchfall, Kopfschmerzen und Schwindel. Selten sind Blutbildungsstörungen oder psychische Veränderungen. | Die Bildung von Antikörpern gegen Infliximab ist bei ca 5% der Patienten ein therapeutisches Problem, es treten allergische Reaktionen bzw. Wirkungsabschwächung auf. [...] Weitere Nebenwirkungen von Infliximab sind gelegentlich Dyspepsie, Durchfall, Kopfschmerzen und Schwindel. Selten sind Blutbildungsstörungen oder psychische Veränderungen. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [92.] Ves/Fragment 058 12 - Diskussion Bearbeitet: 21. June 2014, 21:11 Singulus Erstellt: 20. June 2014, 16:58 (Hindemith) | Baumgart et al 2003, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 58, Zeilen: 12-30 |
Quelle: Baumgart et al 2003 Seite(n): 1019, Zeilen: 1019: l. Spalte: 30ff; 1020: l. Spalte: 16ff |
|---|---|
| 1.1.10.4.2. Interleukin 10 (z.B. Tenovil)
IL-10 ist ein anti-inflammatorisches Zytokin aus der Th2-Gruppe. Die Idee einer Behandlung mit IL-10 wurde bereits 1994 an Kolitis erkrankten Maus und Ratten Modellen (T-Zell-Transfer SCID-Mäuse, IL-10 und IL-2 Gen Kock[sic]-out-Mäuse, HLA-B27-transgene Ratten) erfolgreich demonstriert. Dabei kam es zu einer kompletten Heilung der Kolitis nach systemischer IL-10-Applikation. Auch die Kolitis-induzierende Wirkung von nichtsteroidalen Antirheumatika wird durch eine Modulation von IL-10 vermittelt [108]. Es folgten Beobachtungen am Menschen, bei denen in MC Patienten erhöhte IL-10 Serumspiegel und eine erhöhte Expression in der entzündeten Mukosa gemessen wurden, die auf eine wichtige Regulationsfunktion von IL-10 hindeuteten. So korreliert z.B. auch eine niedrige IL-10 Konzentration in der ilealen Mukosa mit einer erhöhten Rezidivrate bei MC Patienten [109]. 1.1.10.4.3. IFN-β IFN-β-1α, ein Zytokin, welches ursprünglich für die multiple Sklerose entwickelt wurde, blockiert die Alphakette des α4-Integrin-Rezeptors auf T-Zellen und hemmt die TNF- α-Produktion. In einer Dosisfindungsstudie mit IFN-β-1α an 18 Patienten mit CU führte die Applikation bei 50 % der Patienten zu einer Beschwerdebesserung [110]. In weiteren Studien wurden 25 Patienten mit steroidrefraktärer Colitis ulcerosa behandelt. 88 % erreichten eine Remission während der Behandlung. An Nebenwirkungen traten grippeähnliche Symptome und Haarausfall bei fünf Patienten auf. 108. Berg, D.J., Zhang, J., Weinstock, J.V., Ismail, H.F., Earle, K.A., Alila, H., Pamukcu, R., Moore, S., Lynch, R.G. (2002) Rapid development of colitis in NSAID-treated IL- 10-deficient mice. Gastroenterology 123, 1527-42. 109. Meresse, B., Rutgeerts, P., Malchow, H., Dubucquoi, S., Dessaint, J.P., Cohard, M., Colombel, J.F., Desreumaux, P. (2002) Low ileal interleukin 10 concentrations are predictive of endoscopic recurrence in patients with Crohn's disease. Gut 50, 25-8. 110. Nikolaus, S., Rutgeerts, P., Fedorak, R., Steinhart, A.H., Wild, G.E., Theuer, D., Mohrle, J., Schreiber, S. (2003) Interferon beta-1a in ulcerative colitis: a placebo controlled, randomised, dose escalating study. Gut 52, 1286-90. |
IL-10 (Tenovil)
IL-10 ist ein anti-inflammatorisches Zytokin aus der TH2-Gruppe [7,8]. Die Idee einer Behandlung mit IL-10 wurde bereits 1994 an CED-Maus- und Rattenmodehen (T-Zell-Transfer SCID-Maus, IL-10 und IL-2 Gen-knock-out-Mäuse, HLA-B27-transgene Ratte) erfolgreich demonstriert. Dabei kam es zu einer kompletten Heilung der Kolitis nach systemischer IL-10-Applikation [9-15]. Auch die kolitisinduzierende Wirkung von nichtsteroidalen Antirheumatika wird durch eine Modulation von IL-10 vermittelt [16], Es folgten Beobachtungen am Menschen, bei denen in Morbus-Crohn-Patienten erhöhte IL-10-Serumspiegel und eine erhöhte Expression in der entzündeten Mukosa gemessen wurden, die auf eine wichtige Regulationsfunktion von IL-10 hindeuteten [17,18]. Eine niedrige IL-10-Konzentration in der ilealen Mukosa korrelierte mit einer erhöhten Rezidivrate bei Patienten mit Morbus Crohn [19], [Seite 1020] IFN-ß IFN-ß-lot, ein Zytokin, welches ursprünglich für die multiple Sklerose entwickelt wurde, blockiert die Alphakette des oc4-Integrin-Rezeptors auf T-Zellen und hemmt die TNF- a-Produktion. In einer Dosisfindungsstudie mit IFN-ß-la an 18 Patienten mit Colitis ulcerosa führte die Applikation bei 50% der Patienten zu einer Beschwerdebesserung [38], In einer weiteren Studie wurden 25 Patienten mit steroidrefraktärer Colitis ulcerosa behandelt. 22 Patienten (88 %) erreichten eine Remission während der Behandlung. Die Remission hielt 13,0 ± 19,7 Monate an. Nur 8 Patienten erlitten während der Remissionserhaltungsphase einen Rückfall. An Nebenwirkungen traten grippeähnliche Symptome und Haarausfall bei 5 Patientinnen auf. 7 Romagnani S. Th1/Th2 cells. Inflammatory Bowel Diseases 1999; 5: 285-294 8 Anonymus. Interleukin-10. Cytokine synthesis inhibitory factor, SCH 52000, rlL-10, rhIL-10. Drugs RD 1999; 1: 262-264 9 Berg DJ, Davidson N, Kuhn R et al. Enterocolitis and colon cancer in interleukin-10-deficient mice are associated with aberrant cytokine production and CD4(+) THl-like responses. J Clin Invest 1996; 98: 1010-1020 10 Davidson NJ, Leach MW, Fort MM et al. T helper cell 1-type CD4+ T cells, but not B cells, mediate colitis in interleukin 10-deficient mice. J Exp Med 1996; 184: 241 -251 11 Duchmann R, Schmitt E, Knolle P et al. Tolerance towards resident intestinal flora in mice is abrogated in experimental colitis and restored by treatment with interleukin-10 or antibodies to interleukin-12. Eur J Immunol 1996; 26: 934-938 12 Powrie F, Leach MW, Mauze S et al. Inhibition of Thl responses prevents inflammatory bowel disease in seid mice reconstituted with CD45RBhi CD4+ Tcells. Immunity 1994; 1: 553-562 13 Rennick DM, Fort MM. Lessons from genetically engineered animal models - XII. IL-10-deficient (IL-10(-/-)) mice and intestinal inflammation. American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology 2000; 278: G829-G833 14 Autenrieth IB, Bucheier N, Bohn E et a(. Cytokine mRNA expression in intestinal tissue of interleukin-2 deficient mice with bowel inflammation. Gut 1997; 41: 793 - 800 15 Groux H, O'Garra A, Bigler M et al. ACD4+ T-ce(( subset inhibits antigen-specific T-cell responses and prevents colitis. Nature 1997; 389: 737-742 16 Berg DJ, Zhang J, Weinstock JV et al. Rapid development of colitis in NSAID-treated IL-10-deficient mice. Gastroenterology 2002; 123: 1527-1542 17 Kucharzik T, Stoll R, Lugering N et al. Circulating antiinflammatory cytokine IL-10 in patients with inflammatory bowel disease (1BD). Clin Exp Immunol 1995; 100: 452-456 18 Niessner M, Volk BA. Altered Thl /Th2 cytokine profiles in the intestinal mucosa of patients with inflammatory bowel disease as assessed by quantitative reversed transcribed polymerase chain reaction (RT- PCR). Clin Exp Immunol 1995; 101:428-435 19 Meresse B, Rutgeerts P, Malchow H et al. Low ileal interleukin 10 concentrations are predictive of endoscopic recurrence in patients with Crohn’s disease. Cut 2002; 50: 25-28 38 Nikolaus S, Rutgeerts P, Fedorak RN et al. Recombinant human interferon-beta (IFN-ß-1 alpha) induces remission and is well tolerated in moderately active ulcerative colitis (UC). Gastroenterology 2001; 120: 2312 |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [93.] Ves/Fragment 059 02 - Diskussion Bearbeitet: 21. June 2014, 21:07 Singulus Erstellt: 20. June 2014, 10:31 (Hindemith) | Baumgart et al 2003, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 59, Zeilen: 2-27 |
Quelle: Baumgart et al 2003 Seite(n): 1022, 1023, Zeilen: 1022: l. Spalte: 39ff; 1023: r. Spalte: 27ff |
|---|---|
| INF-γ gehört zu den wichtigsten gewebsschädigenden Zytokinen und begünstigt die Differenzierung von naiven T-Helfer-Zellen in pro-inflammatorische Th1-Zellen [111]. In Tiermodellen mit einer chemisch oder immunologisch induzierten Kolitis konnten bereits die präventive und die kurative Wirkung einer IFN-γ-Blockade mittels Antikörpern demonstriert werden [112]. Mögliche Nebenwirkungen beim Mensch sind opportunistische, insbesondere Virusinfektionen, bei deren Abwehr INF-γ eine Schlüsselrolle zukommt. Des weiteren sind ähnliche unerwünschte Effekte wie bei einer TNF-α-Blockade zu erwarten.
1.1.10.6. Adhäsionsmolekülblocker 1.1.10.6.1. Anti-α4-β7 Integrin (LDP-02) Bei LDP-02 handelt es sich um einen humanisierten, monoklonalen IgG1-Antikörper, bei dem die variable Region eines Maus-anti-α4-β7-Integrin-Antikörpers in ein humanes IgG4-Molekül eingebaut wurde. Erste Daten zu LDP-02 wurden an einem Tiermodell erhoben. Eine Studie an 29 Patienten mit Colitis ulcerosa, in der zwischen 0,15 und 2 mg/kg Körpergewicht LPD-02 subkutan bzw. intravenös verabreicht wurden, zeigte ein moderates Ansprechen [113]. 1.1.10.6.2. Anti-ICAM-1 – ISIS 2302 (Alicaforsen) Bei ISIS 2302 kommt ein innovatives Konzept zum Einsatz. Es handelt sich um ein sogenanntes Anti-Sense-Nukleotid, d.h. eine Substanz, die durch bewusstes Einfügen von fehlerhaften Komplementärbasenpaaren die Abschrift (Transkription) eines Gens und Synthese eines Proteins (Translation) durch Bindung an die DNA blockiert. Bei ISIS 2302 handelt es sich um ein 20 Basenpaare umfassendes Oligonukleotid, das an das 3’-Ende des humanen ICAM-1-Gens bindet. Dadurch wird jenes Gen nicht transkribiert und es resultiert eine Unterexpression von ICAM-1 mit einer verminderten Adhäsion von Entzündungszellen. In einer Pilotstudie mit ISIS 2302 zeigten 50 % der Morbus Crohn Patienten, die zwischen 0,5 und 2 mg/kg/d ISIS-2302 intravenös erhielten, eine Symptombesserung. Leider konnte der Effekt in zwei Folgestudien mit 75 und 299 Patienten nicht reproduziert werden [114]. 111. Parkin, J., Cohen, B. (2001) An overview of the immune system. Lancet 357, 1777- 89. 112. Powrie, F., Leach, M.W., Mauze, S., Menon, S., Caddle, L.B., Coffman, R.L. (1994) Inhibition of Th1 responses prevents inflammatory bowel disease in scid mice reconstituted with CD45RBhi CD4+ T cells. Immunity 1, 553-62. 113. Lanzarotto, F., Carpani, M., Chaudhary, R., Ghosh, S. (2006) Novel treatment options for inflammatory bowel disease: targeting alpha4 integrin. Drugs 66, 1179-89. 114. Schreiber, S., Nikolaus, S., Malchow, H., Kruis, W., Lochs, H., Raedler, A., Hahn, E.G., Krummenerl, T., Steinmann, G. (2001) Absence of efficacy of subcutaneous antisense ICAM-1 treatment of chronic active Crohn's disease. Gastroenterology 120, 1339-46. |
IFN-y gehört zu den wichtigsten gewebsschädigenden Zytokinen bei CED und begünstigt die Differenzierung von naiven T-Helfer- Zellen in proinflammatorische TH1-Zellen [3, 4, 7].
In Tiermodellen mit einer chemisch oder immunologisch induzierten Kolitis konnten bereits die präventive und die kurative Wirkung einer IFN-y-Blockade mit Antikörpern demonstriert werden [12,102]. Vorstellbare Nebenwirkungen beim Menschen sind opportunistische, insbesondere Virusinfektionen, bei deren Abwehr IFN-y eine Schlüsselrolle zukommt. Des Weiteren sind ähnliche unerwünschte Effekte wie bei einer TNF-a-Blockade durch Infliximab zu erwarten. [Seite 1023] Anti-a4-ß7 Integrin - LDP-02 Bei LDP-02 handelt es sich um einen humanisierten, monoklonalen IgGl-Antikörper, bei dem die variable Region eines Maus-anti-a4-ß7-Integrin-Antikörpers in ein humanes IgG4-Molekül eingebaut wurde [125], Erste Daten zu LDP-02 wurden an einem I Tiermodell erhoben [126]. Eine Studie an 29 Patienten mit Colitis ulcerosa, in der zwischen 0,15 und 2 mg/kg KG LDP-02 subkutan bzw. intravenös verabreicht wurden, zeigte ein moderates Ansprechen. [...] Anti-ICAM-1 - ISIS 2302 (Alicaforsen)' Bei ISIS 2302 kommt ein innovatives Konzept zum Einsatz. Es handelt sich um ein so genanntes Anti-Sense-Nukleotid, d. h. eine Substanz, die durch bewusstes Einfügen von fehlerhaften Komplementärbasenpaaren die Abschrift (Transkription) eines Gens und drauffolgende Synthese eines Proteins (Translation) durch Bindung an die DNA blockiert [128-130], Bei ISIS 2302 handelt es sich um ein 20 Basenpaare umfassendes Oligonukleotid, das an das 3’-Ende des humanen ICAM-l-Gens bindet. Dadurch wird jenes Gen nicht transkribiert und es resultiert eine Unterexpression von ICAM-1, was wiederum in einer verminderten Adhäsion von Entzündungszellen resultiert [129, 131], In einer Pilotstudie mit ISIS 2302 zeigten 50% der Morbus- Crohn-Patienten, die zwischen 0,5 und 2 mg/kg/d ISIS-2302 intravenös erhielten, eine Beschwerdebesserung. Leider konnte der Effekt in zwei Folgestudien mit 75 und 299 Patienten nicht reproduziert werden [129,132,133]. 3 Parkin J, Cohen B. An overview of the immune system. Lancet 2001 ; 357:1777-1789 4 Blumberg RS, Strober W. Prospects for research in inflammatory bowel disease.JAMA2001; 285: 643-647 7 Romagnani S. Th1/Th2 cells. Inflammatory Bowel Diseases 1999; 5: 285-294 12 Powrie F, Leach MW, Mauze S et al. Inhibition of Thl responses prevents inflammatory bowel disease in seid mice reconstituted with CD45RBhi CD4+ Tcells. Immunity 1994; 1: 553-562 102 Fuss IJ.MarthT, Neurath MFetal. Anti-interleukin 12 treatment regulates apoptosis of Thl T cells in experimental colitis in mice. Gastroenterology 1999; 117:1078-1088 125 Marshall JK. LDP-02 (Millenium). Curr Opin Investig Drugs 2001; 2: 502-504 126 Hesterberg PE, WinsorHines D, Briskin MJ et al. Rapid resolution of chronic colitis in the cotton-top tamarin with an antibody to a guthoming integrin alpha 4 beta 7. Gastroenterology 1996; 111: 1373-1380 128 Askari FK, McDonnell WM. Molecular medicine - Antisense oligonucleotide therapy. New England Journal of Medicine 1996; 334: 316-318 129 ISIS 2302. Oligo-TCS. Drugs R D 1999; 1: 265 - 267 130 Yacyshyn BR, Bowen-Yacyshyn MB, Jewell L et al. A placebo-control- led trial of ICAM-1 antisense oligonucleotide in the treatment of Crohn’s disease. Gastroenterology 1998; 114:1133 -1142 131 Gewirtz AT, Sitaraman S. Alicaforsen. Isis Pharmaceuticals. Curr Opin Investig Drugs 2001; 2: 1401 -1406 132 Yacyshyn BR, Chey WY, GofFJ et al. Double blind, placebo controlled trial of the remission inducing and steroid sparing properties of an ICAM-1 antisense oligodeoxynucleotide, alicaforsen (ISIS 2302), in active steroid dependent Crohn’s disease. Gut 2002; 51: 30-36 133 Schreiber S, Nikolaus S, Malchow H et al. Absence of efficacy of subcutaneous antisense ICAM-1 treatment of chronic active Crohn’s disease. Gastroenterology 2001; 120:1339-1346 |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [94.] Ves/Fragment 060 09 - Diskussion Bearbeitet: 21. June 2014, 21:06 Singulus Erstellt: 20. June 2014, 09:48 (Hindemith) | Baumgart et al 2003, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 60, Zeilen: 9-14 |
Quelle: Baumgart et al 2003 Seite(n): 1025, Zeilen: l. Spalte: 44ff |
|---|---|
| In einer randomisierten Studie an Neugeborenen konnte gezeigt werden, dass die Kolonisierung mit dem apathogenen Bakterium Escherichia coli Nissle 1917 die Besiedlung des Darms mit pathogenen oder potenziell pathogenen Keimen reduziert. Mittlerweile liegen mehrere Studien vor, die in der Remissionserhaltung der CU die Gleichwertigkeit des E. coli Nissle Stammes 1917 im Vergleich zu Mesalazin-Monotherapie sichern [116].
116. Kruis, W., Schutz, E., Fric, P., Fixa, B., Judmaier, G., Stolte, M. (1997) Double-blind comparison of an oral Escherichia coli preparation and mesalazine in maintaining remission of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 11, 853-8. |
In einer doppelblinden, randomisierten Studie an Neugeborenen konnte gezeigt werden, dass die Kolonisierung mit dem apathogenen Bakterium Escherichia coli Nissle 1917 die Besiedlung des Darms mit pathogenen oder potenziell pathogenen Keimen reduziert. [...] Mittlerweile liegen drei weitere kontrollierte Studien vor, die in der Remissionserhaltung der Colitis ulcerosa die Gleichwertigkeit des E.-coli-Nissle-Stammes 1917 im Vergleich zur Mesalazin Standardtherapie sichern [211].
211 Rembacken BJ, Snelling AM, Hawkey PM et al. Non-pathogenic Escherichia coli versus mesalazine for the treatment of ulcerative colitis: a randomised trial. Lancet 1999; 354: 635-639 |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. Man beachte, dass die angegebene Quelle auf Englisch verfasst ist und daher den übernommenen Wortlaut nicht enthält. |
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| [95.] Ves/Fragment 061 03 - Diskussion Bearbeitet: 21. June 2014, 21:03 Singulus Erstellt: 20. June 2014, 09:38 (Hindemith) | Baumgart et al 2003, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 61, Zeilen: 3-13, 15-22 |
Quelle: Baumgart et al 2003 Seite(n): 1025, 1026, Zeilen: 1025: r. Spalte: 34ff - 1026: l. Spalte: 1ff |
|---|---|
| 1.1.10.8. Nahrungssubstrate
1.1.10.8.1. Kurzkettige Fettsäuren Kurzkettige Fettsäuren sind für den Energiestoffwechsel der Kolonozyten sehr wichtig. Es wurden diverse trophische Effekte insbesondere für Butyrat demonstriert, die zu mehreren Studien führten. Dabei wurden über Ansprechraten bei Patienten mit linksseitiger CU, Proktitis und Pouchitis von bis zu 50 % berichtet [120]. Es handelt sich aber offenbar um keine direkte anti-inflammatorische Wirkung, sondern eher um einen stimulierenden Einfluss auf die Epithelzellproliferation und Restitution, wie spätere histologische und zellbiologische Untersuchungen zeigten [121]. Möglicherweise wird die Wirkung auch indirekt über eine Interaktion mit der intestinalen Flora vermittelt, wie sich aus Untersuchungen mit Probiotika andeutet. [...] 1.1.10.8.2. Elementardiäten Über den Nutzen bestimmter Spezialdiäten wird immer wieder berichtet. Eine Reihe von Arbeitsgruppen haben mit wechselndem Erfolg, teilweise auch in randomisierten Studien, Patienten mit Morbus Crohn mit ballaststoffarmen Elementardiäten behandelt. Die Ergebnisse sind sehr heterogen und reichen von keinem bis zu einem gleichwertigen Ansprechen wie auf Steroide. So kam eine 16-jährige Metaanalyse der Cochrane Library zu dem Ergebnis, dass weder elementare noch sonstige Diäten in der Lage sind, eine Remission bei MC Patienten zu induzieren [122]. 120. Hove, H., Mortensen, P.B. (1996) Short-chain fatty acids in the non-adapted and adapted pelvic ileal pouch. Scand J Gastroenterol 31, 568-74. 121. Scheppach, W., Muller, J.G., Boxberger, F., Dusel, G., Richter, F., Bartram, H.P., Christl, S.U., Dempfle, C.E., Kasper, H. (1997) Histological changes in the colonic mucosa following irrigation with short-chain fatty acids. Eur J Gastroenterol Hepatol 9, 163-8. 122. Zachos, M., Tondeur, M., Griffiths, A.M. (2001) Enteral nutritional therapy for inducing remission of Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev, CD000542. |
Nahrungssubstrate
Kurzkettige Fettsäuren – Butyrat Kurzkettige Fettsäuren sind für den Energiestoffwechsel der Kolonozyten sehr wichtig [222]. Es wurden diverse trophische Effekte insbesondere für Butyrat demonstriert, die zu mehreren Studien führten. Dabei wurde über Ansprechraten bei Patienten mit linksseitiger Colitis ulcerosa, Proktitis und Pouchitis von bis zu 50% berichtet [223–227]. Es handelt sich aber offenbar um keine direkte anti-inflammatorische Wirkung, sondern eher um einen stimulierenden Einfluss auf die Epithelzellproliferation und Restitution, wie spätere histologische und zellbiologische Untersuchungen zeigten [228, 229]. Möglicherweise wird die Wirkung auch indirekt über eine Interaktion mit der intestinalen Flora vermittelt, wie sich aus Untersuchungen mit Probiotika andeutet [230, 231]. [Seite 1026] Elementardiäten über den Nutzen bestimmter Spezialdiäten wird immer wieder berichtet. Eine Reihe von Arbeitsgruppen hat mit wechselndem Erfolg, teilweise auch in randomisierten Studien, Patienten mit Morbus Crohn mit ballastsstoffarmen [sic] Elementardiäten behandelt. Die Ergebnisse sind sehr heterogen und reichen von keinem bis zu einem gleichwertigen Ansprechen wie auf Steroide [232–239]. Es überrascht also nicht, dass eine 16-jährige Metaanalyse der Cochrane Library zu dem Ergebnis kommt, dass weder elementare noch sonstige Diäten in der Lage sind, eine Remission bei Morbus-Crohn-Patienten zu induzieren [240]. 222 Clausen MR, Mortensen PB. Kinetic studies on colonocyte metabolism of short chain fatty acids and glucose in ulcerative colitis. Gut 1995; 37: 684-689 223 Hove H, Mortensen PB. Short-chain fatty acids in the non-adapted and adapted pelvic ileal pouch. Scand J Gastroenterol 1996; 31: 568-574 224 Patz J, Jacobsohn WZ, Gottschalk-Sabag S et al. Treatment of refractory distal ulcerative colitis with short chain fatty acid enemas. Am J Gastroenterol 1996; 91: 731 - 734 225 Scheppach W. Treatment of distal ulcerative colitis with short-chain fatty acid enemas. A placebo-controlled trial. German-Austrian SCFA Study Group. Dig Dis Sci 1996; 41: 2254-2259 226 Steinhart AH, Brzezinski A, Baker JP. Treatment of refractory ulcerative proctosigmoiditis with butyrate enemas. Am J Gastroenterol 1994; 89: 179-183 227 Vernia P, Marcheggiano A, Caprilli R et al. Short-chain fatty acid topical treatment in distal ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9: 309-313 228 Aguilar-Nascimento JE, Franca-da-Silva LR, De Oliveira AF et al. Enhanced mucosal re-epithelialization induced by short chain fatty acids in experimental colitis. Braz J Med Biol Res 1999; 32: 961 -966 229 Scheppach W, Muller JG, Boxberger F et al. Histological changes in the colonic mucosa following irrigation with short-chain fatty acids. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997; 9: 163-168 230 Araki Y, Andoh A, Fujiyama Y et al. In vitro alterations in fecal short chain fatty acids and organic anions induced by the destruction of intestinal microflora under hypotonic and aerobic conditions. Int J Mol Med 2002; 9: 627-631 231 Bianchi-Salvadori B, Vesely R, Ferrari A et al. Behaviour of the pharmaceutical probiotic preparation VSL#3 in human ileostomy effluent containing its own natural elements. New Microbiol 2001; 24: 23-33 232 Munkholm LP, Rasmussen D, Ronn B et al. Elemental diet: a therapeutic approach in chronic inflammatory bowel disease. J Intern Med 1989; 225: 325-331 233 Okada M, Yao T, Yamamoto T et al. Controlled trial comparing an elemental diet with prednisolone in the treatment of active Crohn's disease. Hepatogastroenterology 1990; 37: 72-80 234 O'Brien CJ, Giaffer MH, Cann PA et al. Elemental diet in steroid-de- pendent and steroid-refractory Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 1991; 86: 1614-1618 235 Teahon K, Smethurst P, Pearson M et al. The effect of elemental diet on intestinal permeability and inflammation in Crohn's disease. Gastroenterology 1991; 101: 84-89 236 Fujita T, Sakurai K. Efficacy of glutamine-enriched enteral nutrition in an experimental model of mucosal ulcerative colitis. Br I Surg 1995; 82: 749-751 237 Zoli G, Care M, Parazza M et al. A randomized controlled study comparing elemental diet and steroid treatment in Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: 735 - 740 238 Ikeuchi H, Kusunoki M, Yanagi H et al. Effects of elemental diet (ED) on surgical treatment in Crohn's disease. Hepatogastroenterology 2000; 47: 390-392 239 Verma S, Kirkwood B, Brown S et al. Oral nutritional supplementation is effective in the maintenance of remission in Crohn’s disease. Dig Liver Dis 2000; 32: 769-774 240 Zachos M, Tondeur M, Griffiths AM. Enteral nutritional therapy for inducing remission of Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev 2001; CD000542 |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [96.] Ves/Fragment 062 02 - Diskussion Bearbeitet: 22. June 2014, 18:17 Singulus Erstellt: 22. June 2014, 10:31 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Pietzsch 2003, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 62, Zeilen: 2-3,5-14 |
Quelle: Pietzsch 2003 Seite(n): 13, Zeilen: 12-19 |
|---|---|
| In manchen Fällen lässt sich die operative Therapie nicht vermeiden. Indikationen hierfür sind neben unkontrollierbarer gastrointestinaler Blutung, Darmperforation, toxisches Megakolon, Obstruktion, Abszess mit Sepsis, Fisteln mit reduzierter Lebensqualität, inakzeptabler Medikamententoxizität, Dysplasien, Neoplasien und Karzinome, auch eine erhebliche Größenretardierung. Bei der CU wird die Operation kurativ eingesetzt. Moderne operative Verfahren wie die Anlage eines Pouches mit ileoanaler Anastomose ermöglichen vielen Patienten nach dem Eingriff ein weitgehend normales Leben. Im weiteren Verlauf entwickeln jedoch 40 % der Patienten im Pouch eine Entzündung (sogenannte Pouchitis) [123]. Bei 50 – 70 % der MC Patienten ist eine Operation innerhalb 10 – 15 Jahre nach der Diagnosestellung indiziert, dabei handelt es sich um eine segmentale Darmresektion, meist mit Entfernung des betroffenen terminalen Ileums und des angrenzenden Kolons. 70 % der Patienten zeigen nach einem Jahr im neoterminalen Ileum endoskopische und histologische Anzeichen für ein Rezidiv [56].
56. Kirschner, B.S. (1995) Ulcerative colitis and Crohn's disease in children. Diagnosis and management. Gastroenterol Clin North Am 24, 99-117. 123. Akerlund, J.E., Lofberg, R. (2004) Pouchitis. Curr Opin Gastroenterol 20, 341-4. |
In manchen Fällen lässt sich die operative Therapie jedoch nicht vermeiden. Indikationen hierfür sind neben unkontrollierbarer gastrointestinaler Blutung, Darmperforation, Obstruktion, inakzeptabler Medikamententoxizität und Karzinomen, auch eine erhebliche Größenretardierung.
Bei der Colitis ulcerosa wird die Operation kurativ eingesetzt. Moderne operative Verfahren wie die Anlage eines Pouches mit ileoanaler Anastomose ermöglichen vielen Patienten nach dem Eingriff ein weitgehend normales Leben. Im weiteren Verlauf entwickeln jedoch 40% der Patienten im Pouch eine Entzündung (sog. Pouchitis). Bei 50-70% der Morbus Crohn Kinder ist eine Operation innerhalb 10-15 Jahre nach der Diagnosestellung indiziert, dabei handelt es sich um eine segmentale Darmresektion, meist mit Entfernung des betroffenen terminalen Ileums und des angrenzenden Kolons. 70% der Patienten zeigen nach einem Jahr im neoterminalen Ileum endoskopische Anzeichen für ein Rezidiv. [...] (6, 35, 36, 41, 42, 43, 53, 91). [...] 43. Kirschner BS. Ulcerative colitis and Crohn's disease in children. Diagnosis and management. Gastroenterol Clin North Am 1995 Mar;24(1):99-117 [...] |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [97.] Ves/Fragment 063 02 - Diskussion Bearbeitet: 28. June 2014, 17:03 Singulus Erstellt: 23. June 2014, 07:48 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Holtmann und Neurath 2004, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 63, Zeilen: 2-11 |
Quelle: Holtmann und Neurath 2004 Seite(n): 43, Zeilen: l. Spalte: 20-31 |
|---|---|
| 1.2.1. Tierexperimentelle Modelle der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
Es sind eine Vielzahl von Tiermodellen für CED beschrieben worden, insbesondere für den Morbus Crohn. Auch wenn keines der Modelle diese Erkrankung im Detail imitiert, erlauben sie jedoch die Untersuchung von bestimmten klinischen, histopathologischen und immunologischen Aspekten. Spezielle genetisch manipulierte hergestellte Tiermodelle sind geeignete Werkzeuge, um die Rolle bestimmter pro- und anti-inflammatorischer Faktoren dieses komplexen Gleichgewichts des Immunsystems aufzudecken. Viele der neuen immunmodulatorischen Therapieansätze wurden in Tiermodellen gestestet [sic] und weiterentwickelt. |
Tierexperimentelle Modelle der CED
Es ist eine Vielzahl von Tiermodellen für die CED beschrieben worden, insbesondere für den MC [84]. Auch wenn keines dieser Modelle den MC oder die CU im Detail imitiert, erlauben sie jedoch die Untersuchung von bestimmten klinischen, histopathologischen und immunologischen Aspekten. Spezielle gentechnisch hergestellte Tiermodelle sind geeignete Werkzeuge, um die Rolle bestimmter pro- und antiinflammatorischer Faktoren dieses komplexen homöostatischen Gleichgewichts des Immunsystems aufzudecken. Viele der neuen immunmodulatorischen Therapieansätze wurden in Tiermodellen getestet und weiterentwickelt. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [98.] Ves/Fragment 063 12 - Diskussion Bearbeitet: 20. June 2014, 22:49 Hindemith Erstellt: 20. June 2014, 18:41 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Seibold et al 2000, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 63, Zeilen: 12-30 |
Quelle: Seibold et al 2000 Seite(n): 752, Zeilen: 18 ff. |
|---|---|
| 1.2.1.1. Knockout und transgene Tiere
Die rekombinante DNA-Technologie erlaubt es, solche Gene, von denen vermutet wird, dass sie eine Bedeutung für einen Krankheitsprozess haben, in ein Tier einzuschleusen (transgen) oder zu entfernen (knockout). Somit kann in vivo untersucht werden, welche Bedeutung das entsprechende Gen hat. Die IL-2 Knockout- (IL-2-/-) und IL-10 Knockout-Maus (IL-10-/-) waren die ersten Zytokin-Gen-Knockout-Mausmodelle, bei denen eine Kolitis beschrieben wurde [124]. Nach der Beschreibung von diesen Extremen einer T-Zell Differenzierung in Th1- und Th2-Zellen war es sehr verwunderlich, dass sowohl IL-2-/-Mäuse, denen ein wichtiges Th1-Zytokin fehlt, als auch IL-10-/- Mäuse, denen ein wichtiges Th2-Zytokin fehlt, eine Kolitis entwickeln. IL-2-/- Mäuse entwickeln sich normal bis zu einem Alter von vier Wochen. Anschließend verstirbt die Hälfte der Tiere an einer Anämie. Die übrigen Tiere entwickeln in der zehneten Lebenswoche eine Pankolitis. Histologisch finden sich neben Wandverdickungen große Ulzerationen und Kryptenabszesse. Der Dünndarm wird nicht befallen. Bei den IL-10-/- Mäusen tritt die Krankheitssymptomatik ebenfalls erst mit zunehmendem Alter der Tiere auf und geht mit einer Darmentzündung, die neben dem Kolon auch den Dünndarm umfassen kann, einer Anämie und einer Wachstumsretardierung einher. Die IL-10-/- Maus ist das bisher einzige Tiermodell, bei dem es zu einem segmentalen Befall des Gastrointestinaltraktes kommen kann [125]. 124. Sadlack, B., Merz, H., Schorle, H., Schimpl, A., Feller, A.C., Horak, I. (1993) Ulcerative colitis-like disease in mice with a disrupted interleukin-2 gene. Cell 75, 253-61. 125. Rennick, D.M., Fort, M.M. (2000) Lessons from genetically engineered animal models. XII. IL-10-deficient (IL-10(-/-) mice and intestinal inflammation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 278, G829-33. |
Knockout- oder transgene Tiere
Die rekombinante DNA-Technologie erlaubt es, solche Gene, von denen vermutet wird, dass sie eine Bedeutung für einen Krankheitsprozess haben, in ein Tier einzuschleusen (transgen) oder zu entfernen (knockout). Somit kann in vivo untersucht werden, welche Bedeutung das entsprechende Gen hat. [...] Die IL2-knockout- und IL10-knockout-Maus waren die ersten Zytokin-Gen-knockout- Mausmodelle, bei denen eine Kolitis beschrieben wurde [19, 20]. Nach der Beschreibung von 2 Extremen einer T-Zelldifferenzierung in Th1- und Th2-Zellen war es sehr verwunderlich, dass sowohl IL2–/–-Mäuse, denen ein wichtiges Th1-Zytokin fehlt, als auch IL10–/–- Mäuse, denen ein wichtiges Th2-Zytokin fehlt, eine Kolitis entwickeln. IL2–/–-Mäuse entwickeln sich normal bis zu einem Alter von 4 Wochen. Die Hälfte der Tiere verstirbt dann an einer Anämie. Die übrigen Tiere entwickeln in der 10. Lebenswoche eine Pankolitis. Histologisch finden sich neben Wandverdickung, groben Ulzerationen und Muzin-Verlust auch Kryptenabszesse. Der Dünndarm wird nicht befallen. Es finden sich Anti-Kolon-Antikörper. Bei den IL10–/–-Mäusen tritt die Krankheitssymptomatik ebenfalls erst mit zunehmendem Alter der Tiere auf und geht mit einer Darmentzündung, die neben dem Kolon auch den Dünndarm umfassen kann, einer Anämie und einer Wachstumsretardierung einher. Die IL10–/–-Maus ist das einzige Tiermodell, bei dem es zu einem segmentalen Befall des Gastrointestinaltrakts kommen kann. 19 Sadlack B, Merz H, Schorle H, Schimpl A, Feller AC, Horak I. Ulcerative colitis-like disease in mice with a disrupted interleukin-2 gene. Cell 1993;75:253–61. 20 Kühn R, Löhler J, Rennick D, Rajewsky K, Müller W. Interleukin- 10-deficient mice develop chronic enterocolitis. Cell 1993;75:263–74. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [99.] Ves/Fragment 064 03 - Diskussion Bearbeitet: 20. June 2014, 22:49 Hindemith Erstellt: 20. June 2014, 19:27 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Seibold et al 2000, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 64, Zeilen: 3-27 |
Quelle: Seibold et al 2000 Seite(n): 751, 752, 753, Zeilen: 751: l. Spalte 9 ff.; 752: l. Spalte: 5 ff.: 753: l. Spalte: 1 ff. |
|---|---|
| Diese Modelle zeigen, dass Störungen des komplexen Zytokin-Gleichgewichts zu einer Kolitis führen können. Auch spielt die überschiessende Immunreaktion gegenüber der intestinalen Flora eine wichtige Rolle, da keimfrei aufgezogene Tiere wiederum nicht erkranken. Unterdessen wurden weitere Knockout und transgene Mäuse mit Kolitiden beschrieben, die weniger verbreitet sind: T-Zell-Rezeptor-Knockout-Mäuse, Gai2-Knockout-Mäuse, TGF-β1-/--Mäuse, N-cadherintransgene- Mäuse, MHC-Klasse-II-/--Mäuse, CD3-ε-26-transgene-Mäuse, STAT-4-transgene- Mäuse, MDR1α-Knockout-Mäuse und viele mehr [126].
1.2.1.2. Spontane Kolitiden Spontane Kolitiden wären ein Idealmodell für CED. Bislang wurden in der Natur jedoch keine Tiere mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen beobachtet. Ein Tier, das in Gefangenschaft eine Kolitis entwickelt, ist der Cottontop Tamarin. Aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit eignet sich jedoch dieses Affenmodell nicht für groß angelegte Versuchsreihen. Ein spontanes Mausmodell ist die C3H/HeJBir-Maus, die in einem Inzucht- Programm von Mäusen, die für Kolitiden und perianale Ulzerationen anfällig waren, entstand. Die Kolitis ist vor allem im rechtsseitigen Kolon und im Zökum lokalisiert. Sie tritt meistens in der dritten bis sechsten Lebenswoche auf und ist zu diesem Zeitpunkt auch maximal ausgeprägt. Bei diesem Modell gibt es aber keinen Verlauf in Erkrankungsschüben. Auch diese Tiere erkranken nicht in keimfreier Umgebung [127]. 1.2.1.3. Chemisch induzierte Kolitiden Vorteile der chemisch induzierten Kolitiden sind die gute Reproduzierbarkeit und die einfache Verfügbarkeit. Diese Modelle spielen eine wesentliche Rolle bei der Erforschung intestinaler Entzündungsvorgänge. Häufig verwendete Tiermodelle sind:
126. Elson, C.O., Konrad, A., Cong, Y., Weaver, C.T. (2004) Gene disruption and immunity in experimental colitis. Inflamm Bowel Dis 10 Suppl 1, S25-8. 127. Sundberg, J.P., Elson, C.O., Bedigian, H., Birkenmeier, E.H. (1994) Spontaneous, heritable colitis in a new substrain of C3H/HeJ mice. Gastroenterology 107, 1726-35. |
[Seite 751]
Chemisch induzierte Kolitiden Vorteile der chemisch induzierten Kolitiden sind die gute Reproduzierbarkeit und die einfache Verfügbarkeit. Diese Modelle spielen eine wesentliche Rolle bei der Erforschung intestinaler Entzündungsvorgänge. Ein häufig verwendetes Kolitis-Tiermodell ist die TNBS-Kolitis. [...] [...] Ein weiteres, gelegentlich verwendetes Kolitismodell ist die Indometacin-induzierte Kolitis. [...] Ein häufig verwendetes Modell ist die Natrium- Dextransulfat-Kolitis, (DSS-Kolitis). [...] Technisch aufwendiger und somit nur für spezielle Fagestellungen geeignet, ist die PGPS-Kolitis. [...]
Spontane Kolitiden wären ein Idealmodell für die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Bislang wurden in der Natur jedoch keine Tiere mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen beobachtet. Ein Tier, das in Gefangenschaft, jedoch nicht in seinem natürlichen Habitat eine Kolitis entwickelt, ist der Cottontop Tamarin. Aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit eignete sich jedoch dieses Affenmodell nicht für gross angelegte Versuchsreihen, obwohl es sich aufgrund des spontanen, schubweise verlaufenden Krankheitsverlaufs um ein hervorragendes Modell handelt. [Seite 752] Ein spontanes Mausmodell, welches zu einem deutlichen Wissenszuwachs über die Entstehung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen führte, ist die C3H/HeJBir-Maus, die in einem Inzucht-Zuchtprogramm von Mäusen, die für Kolitiden und perianale Ulzerationen anfällig waren, entstand [16]. Die Kolitis ist vor allem im rechtsseitigen Kolon und betont im Zökum lokalisiert. Histologisch finden sich akute und chronische Entzündungszeichen mit Kryptenabszessen, Ulzerationen und submuköser Narbenbildung. Die Kolitis tritt meistens in der 3. bis 6. Lebenswoche auf und ist zu diesem Zeitpunkt auch maximal ausgeprägt. Im Gegensatz zu menschlichen chronisch entzündlichen Darmerkrankungen aber gibt es bei diesem Modell keinen schubweisen Verlauf der Erkrankung. [...] [...] [...] Diese Modelle zeigen, dass Störungen des komplexen Zytokin-Gleichgewichts zu einer Kolitis führen können. Wegen der Redundanz einiger Zyto- [Seite 753] kine kommt es jedoch nicht bei allen Zytokindefizienten Tieren zur Erkrankung. Auch bei diesen Modellen spielt die überschiessende Immunreaktion gegenüber der intestinalen Bakterienflora eine wichtige Rolle, da keimfrei aufgezogene Tiere wiederum nicht erkranken. Unterdessen wurden weitere Knockout- und transgene Mäuse mit Kolitiden beschrieben, die obwohl weniger verbreitet, aus Gründen der Vollständigkeit hier aufgelistet sind: T-Zellrezeptor- Knockout-Mäuse (alpha- oder beta-Knockout), Gai2-Knockout-Maus, TGF- β1–/–-, N-cadherin-transgene Maus, MHCKlasse- II–/–-, CD3-epsilon-26-transgene Maus [8, 21]. 8 Elson CO, Sartor RB, Tennyson GS, Ridell RH. Experimental models of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1995;109:1344–67. 16 Sundberg JP, Elson CO, Bedigian H, Birkenmeier EH. Spontaneous, heritable colitis in a new substrain of C3H/HeJ mice. Gastroenterology 1994;107:1726–35. 21 Rudolph U, Finegold MJ, Rich SS, Harriman GR, Srinivasan Y, Brabet P, et al. Ulcerative colitis and adenocarcinoma of the colon in G alpha i2-deficient mice. Nat Genet 1995;10: 141–8. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [100.] Ves/Fragment 065 01 - Diskussion Bearbeitet: 20. June 2014, 22:49 Hindemith Erstellt: 20. June 2014, 19:57 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Seibold et al 2000, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 65, Zeilen: 1 ff. (komplett) |
Quelle: Seibold et al 2000 Seite(n): 751, Zeilen: 751: l. Spalte: 14 ff.; 753: 9 ff. |
|---|---|
| Die TNBS-Kolitis wird durch wiederholte Gabe von Klysmen mit dem kontaktsensibilisierenden Allergen Trinitrobenzolschwefelsäure (TNBS) induziert. Bei Mäusen kommt es durch TNBS-Gabe zu einer klassischen Immunreaktion vom verzögerten Typ, welche T-Zell vermittelt ist [128]. Ein weiteres, gelegentlich verwendetes Kolitismodell ist die Indometacin-induzierte Kolitis. Indometacin führt zu Ulzerationen im Dünn- und Dickdarm, die für maximal sieben Tage anhalten kann. Für die Chronifizierung sind offensichtlich Bakterien im Darm verantwortlich, da eine antibiotische Therapie die Schwere der Erkrankung signifikant beeinflusst. Ein sehr häufig verwendetes Modell ist die Natrium- Dextransulfat-Kolitis (DSS-Kolitis). Die kontinuierliche Gabe von 5%igem Dextransodiumsulfat im Trinkwasser über eine Woche führt bei Mäusen und Ratten zu einer Kolitis. Durch die repetitive Gabe von drei Zyklen Dextransodiumsulfat kann eine chronische Kolitis induziert werden, die sich histologisch durch Ulzerationen, Verlust der Krypten und Makrophagen- und Lymphozyteninfiltration auszeichnet. Die Kolitis entsteht wahrscheinlich über einen toxischen Effekt mit nachfolgender Entzündung und Zerstörung der Mukosa. Sowohl in der akuten als auch in der chronischen Phase der Kolitis kommt es zu Fissuren und zur fokalen Entzündung, sodass dieses Modell Parallelen zum Morbus Crohn aufweist [129]. Aufgrund seiner guten Reproduzierbarkeit kann das Modell zur Evaluierung der Wirkung von neuen Therapeutika eingesetzt werden. Technisch aufwendiger und somit nur für spezielle Fragestellungen geeignet, ist die PGPS-Kolitis. Bei dieser handelt es sich um eine durch Peptidoglykanpolysaccharide induzierte Kolitis, die nach intramuraler Injektion dieser bakteriellen Zellwandprodukte induziert werden kann. Dies kann als ein wichtiger Hinweis für die Bedeutung bakterieller Antigene in der Pathogenese der CED gewertet werden [130].
1.2.1.4. Immunologisch konstruierte Mäuse Im Zusammenhang mit der überschiessenden Immunreaktion gegenüber bakteriellen Antigenen wurde vermutet, dass Gedächtnis-T-Zellen eine andere Funktion als naive T-Zellen haben. Werden Mäuse mit einem schweren kombinierten Immundefekt (= SCID) mit naiven CD4+-T-Zellen (CD45RBhi) rekonstituiert, entwickelt sich eine schwere Kolitis. Werden diesen Tieren aber gleichzeitig noch CD45RBlow Zellen (Gedächtnis-T-Zellen) transferiert, entsteht diese Kolitis nicht. Werden die Tiere keimfrei gehalten, erkranken sie ebenfalls nicht [131]. 128. Elson, C.O., Sartor, R.B., Tennyson, G.S., Riddell, R.H. (1995) Experimental models of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 109, 1344-67. 129. Okayasu, I., Hatakeyama, S., Yamada, M., Ohkusa, T., Inagaki, Y., Nakaya, R. (1990) A novel method in the induction of reliable experimental acute and chronic ulcerative colitis in mice. Gastroenterology 98, 694-702. 130. Sartor, R.B., Cromartie, W.J., Powell, D.W., Schwab, J.H. (1985) Granulomatous enterocolitis induced in rats by purified bacterial cell wall fragments. Gastroenterology 89, 587-95. 131. Powrie, F., Leach, M.W. (1995) Genetic and spontaneous models of inflammatory bowel disease in rodents: evidence for abnormalities in mucosal immune regulation. Ther Immunol 2, 115-23. |
Ein häufig verwendetes Kolitis-Tiermodell ist die TNBS-Kolitis. Die chronische Kolitis wird dabei durch wiederholte Klysmen mit dem kontaktsensibilisierenden Allergen Nitrobenzolschwefelsäure (TNBS) induziert.
Bei Mäusen kommt es durch TNBS-Gabe zu einer klassischen Immunreaktion vom verzögerten Typ, welche T-Zell-vermittelt ist. [...] [8, 9]. Ein weiteres, gelegentlich verwendetes Kolitismodell ist die Indometacin-induzierte Kolitis. Indometacin führt zu Ulzerationen im Dünn- und Dickdarm, die für maximal 7 Tage, bei Inzucht-Lewis-Ratten sogar über 70 Tage, anhalten kann. [...] Für die Chronizität sind offensichtlich Bakterien im Darm verantwortlich, da eine antibiotische Therapie die Schwere der Erkrankung signifikant beeinflusst [10]. Ein häufig verwendetes Modell ist die Natrium-Dextransulfat-Kolitis, (DSS-Kolitis). Die kontinuierliche Gabe von 5prozentigem Dextransulfat im Trinkwasser über eine Woche führt bei Mäusen und Ratten zu einer Kolitis. Durch die repetitive Gabe von Dextransulfat kann eine chronische Kolitis induziert werden, die sich histologisch durch Ulzerationen, Verlust der Krypten und Makrophagen- und Lymphozyteninfiltration auszeichnet. [...] Die Kolitis entsteht wahrscheinlich über einen toxischen Effekt mit nachfolgender Entzündung und Zerstörung der Mukosa. Bacteroides- Arten sollen eine wichtige Rolle im Entzündungsprozess spielen. Sowohl in der akuten als auch in der chronischen Phase der Kolitis kommt es zu Fissuren und zur fokalen Entzündung, so dass dieses Modell Parallelen zum M. Crohn aufweist [11]. Aufgrund seiner guten Reproduzierbarkeit kann das Modell zur Evaluierung der Wirkung von neuen Therapeutika eingesetzt werden [12]. Technisch aufwendiger und somit nur für spezielle Fagestellungen geeignet, ist die PGPSKolitis. Bei dieser handelt es sich um eine durch Peptidoglykanpolysaccharide induzierte Kolitis, die nach intramuraler Injektion dieser bakteriellen Zellwandprodukte induziert werden kann. Dies ist als ein wichtiger Hinweis für die Bedeutung bakterieller Antigene in der Pathogenese der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen zu werten. [...] [13, 14]. [Seite 753] Immunologisch konstruierte Mäuse Im Zusammenhang mit der überschiessenden Immunreaktion gegenüber bakteriellen Antigenen wurde vermutet, dass Memory-T-Zellen eine andere Funktion als naive T-Zellen haben. Werden Mäuse mit einem schweren kombinierten Immundefekt (= SCID) mit naiven CD4-T-Zellen (CD45RBhi) rekonstituiert, entwickelt sich eine schwere Kolitis, an der die Tiere verenden. Werden diesen Tieren aber gleichzeitig noch CD45RBlo-Zellen (Memory-T-Zellen) transferiert, entsteht diese Kolitis nicht. Die gleichzeitige Gabe von anti-TGFβ kann jedoch die protektive Wirkung der CD45RBlo-Zellen wieder aufheben. Werden die Tiere keimfrei gehalten, erkranken sie nicht [22]. 8 Elson CO, Sartor RB, Tennyson GS, Ridell RH. Experimental models of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1995;109:1344–67. 9 Beagley KW, Black CA, Elson CO. Strain differences in susceptibility to TNBS-induced colitis. Gastroenterology 1991; 100:A560. 10 Yamada T, Deitch E, Specian RD, Perry MA, Sartor RB, Grisham UB, et al. Mechanisms of acute and chronic intestinal inflammation induced by indomethacin. Inflammation 1993; 17:641–62. 11 Okayasu I, Hatakeyama S, Yamada M, Ohkusa T, Inagaki Y, Nakaya R. A novel method in the induction of reliable experimental acute and chronic ulcerative colitis in mice. Gastroenterology 1990;98:694–702. 12 Egger B, Procaccino F, Sarosi I, Tolmos J, Büchler MW, Eysselein VE. Keratinocyte growth factor ameliorates dextran sodium sulfate induced colitis in mice. Dig Dis Sci 1999;44: 836–44. 13 Sartor RB, Cromartie WJ, Powell DW, Schwab JH. Granulomatous enterocolitis induced in rats by purified bacterial cell wall fragments. Gastroenterology 1985;89:587–95. 14 Glazier A, Tutschka PJ, Farmer ER, Santos GW. Graft versus host disease in cyclosporin A-treated rats after syngeneic and autologous bone marrow reconstitution. J Exp Med 1983;158:1–9. 22 Powrie F, Carlino J, Leach MW, Mauze S, Coffman RL. A critical role for transforming growth factor-β but not interleukin-4 in the suppression of T helper type1-mediated colitis by CD45RBlow CD4+ T cells. J Exp Med 1996;183: 2669–74. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [101.] Ves/Fragment 066 10 - Diskussion Bearbeitet: 27. June 2014, 21:24 Singulus Erstellt: 25. June 2014, 21:57 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves, Wolf et al 2008 |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 66, Zeilen: 10-15 |
Quelle: Wolf et al 2008 Seite(n): 1 (Internetquelle), Zeilen: Abbildung |
|---|---|
| Im Knochenmark entwickeln sich unreife B-Zellen aus lymphoiden Vorläuferzellen. In der Pro-B-Zelle findet das DJ-Rearrangement statt, zudem beginnt die Synthese von Ig alpha und beta Kette. In der Prä-B-Zelle ist bereits die Struktur des B-Zell-Rezeptors sichtbar. Auf der unreifen B-Zelle finden wir vollständig ausgebildetes Oberflächen-IgM. Für diese Entwicklung braucht die Zelle die terminale Transferase TdT sowie die Rekombinationsaktivierenden Gene RAG 1 und 2, die DJ und VDJ-Rearrangement erlauben.
[...]
Abb. 13: Bildung der B-Lymphozyten aus lymphoiden Vorläufern |
Abbildung 1. Im Knochenmark entwickeln sich unreife B-Zellen aus lymphoiden Vorläuferzellen. In der Pro-B-Zelle findet das DJ-Rearrangement statt, zudem beginnt die Synthese von Igalpha und beta-Kette. In der Prä-B-Zelle ist bereits die Struktur des B-Zell-Rezeptors sichtbar, die leichte Kette ist aber noch durch die Stellvertreter-Leichtkette λ5 ersetzt. Auf der unreifen B-Zelle finden wir vollständig ausgebildetes Oberflächen-IgM. Für diese Entwicklung brauchen wir früh die terminale Transferase TdT sowie die Rekombinationsaktivierenden Gene RAG 1 und 2, die DJ und VDJ-Rearrangement erlauben. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [102.] Ves/Fragment 067 10 - Diskussion Bearbeitet: 26. June 2014, 08:41 Singulus Erstellt: 25. June 2014, 22:14 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Kruse 2003, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 67, Zeilen: 10-16 |
Quelle: Kruse 2003 Seite(n): 4, Zeilen: 4: 14ff |
|---|---|
| Curcuma longa wird seit langem eine cholagoge Wirkung zugeschrieben. Dabei sind sowohl choleretische als auch cholekinetische Eigenschaften gut belegt [134]. Im Zusammenhang mit der cholagogen Wirkung wurde auch der Einfluss von Curcumin auf Ciclosporin-induzierte Veränderungen der Gallentätigkeit untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass 30 min nach Ciclosporin-Gabe intravenös verabreichtes Curcumin den durch Ciclosporin verursachten reduzierten Gallenfluss und die reduzierte Ausscheidung von Bilirubin und Cholesterol wieder erhöhen kann [135].
134. Deters, M., Siegers, C., Muhl, P., Hansel, W. (1999) Choleretic effects of curcuminoids on an acute cyclosporin-induced cholestasis in the rat. Planta Med 65, 610-3. 135. Deters, M., Siegers, C., Hansel, W., Schneider, K.P., Hennighausen, G. (2000) Influence of curcumin on cyclosporin-induced reduction of biliary bilirubin and cholesterol excretion and on biliary excretion of cyclosporin and its metabolites. Planta Med 66, 429-34. |
Curcuma wird seit langem eine cholagoge Wirkung zugeschrieben. Dabei sind sowohl choleretische (die Gallensekretion steigernde) als auch cholekinetische (die Gallenblasenentleerung fördernde) Eigenschaften gut belegt. [...] Im Zusammenhang mit der cholagogen Wirkung wurde auch der Einfluß von Curcumin 6 auf Cyclosporin-induzierte Veränderungen der Gallentätigkeit untersucht. Es konnte gezeigt werden, daß 30 min nach Cyclosporin-Gabe intravenös verabreichtes Curcumin 6 den durch Cyclosporin verursachten reduzierten Gallenfluß und die reduzierte Ausscheidung von Bilirubin und Cholesterol wieder erhöhen kann, [...] (Deters et al., 2000). |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [103.] Ves/Fragment 068 01 - Diskussion Bearbeitet: 26. June 2014, 08:48 Singulus Erstellt: 25. June 2014, 22:22 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Kruse 2003, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 68, Zeilen: 2ff (komplett) |
Quelle: Kruse 2003 Seite(n): 5, 6, Zeilen: 5: 1ff; 6: 1ff |
|---|---|
| Zahlreiche aktuelle Studien befassen sich mit den anti-kanzerogenen Eigenschaften von Curcumin. In humanen leukämischen Zellen (HL-60 Zellen) induziert die Substanz eine Apoptose, vermutlich im Zusammenhang mit reaktivem Sauerstoff und der Beeinflussung von anti-apoptotischen Proteinen. Über eine Hemmung der Cyclooxygenase-2 (COX-2), die in Krebszellen häufig verstärkt exprimiert wird, kann Curcumin als chemopräventives Agens bei Dickdarmkrebs fungieren [136]. Ein großer Vorteil von Curcumin für diese Indikation könnte in seiner niedrigen Resorptionsrate und dem damit verbundenen erhöhten Auftreten von nicht metabolisiertem Curcumin im Dickdarm liegen [137]. Curcumin-Analoga (z.B. 5- Hydroxy-1,7-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4,6-heptatrien3-on) zeigen erstaunlich große antagonistische Effekte am Androgenrezeptor von Prostatakrebs-Zelllinien und sind somit potentielle Agentien gegen Prostatakrebs [138].
1.3.4. Anti-inflammatorische Wirkung Die anti-inflammatorische Wirkung von Curcumin ist vielfach untersucht worden. Eine detaillierte Untersuchung einer indische Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass Curcumin nach peroraler Gabe bei dem Carrageenin-induzierten Ödem-Test als Modell für einen akuten Entzündungsprozess in Mäusen und Ratten einen anti-inflammatorischen Effekt besitzt [139]. Mit demselben Modell wurde auch die Wirkung von lokal injiziertem Curcumin untersucht. Auch hierbei zeigt Curcumin einen anti-inflammatorischen Effekt. Beide Arbeitsgruppen untersuchten auch den anti-inflammatorischen Effekt von Curcumin in Modellen für ein chronisches Entzündungsgeschehen („granuloma pouch“- und „Cotton-pellet“-Modell). Demnach erwies sich die Substanz als etwa halb so wirksam wie Phenylbutazon [139]. Als Wirkmechanismus wird eine Interaktion mit endogenen kortikoidalen Steroiden postuliert, da gezeigt werden konnte, dass Curcumin in adrenalektomisierten Ratten einen geringeren Effekt besitzt. Neuere Untersuchungen bringen die anti-inflammatorische Wirkung von Curcumin in Zusammenhang mit dem Arachidonsäurestoffwechsel. Sowohl eine Hemmung der COX-2- Transkription in mit Gallesäuren und Phorbolestern behandelten humanen gastrointestinalen Epithelzellen [140] als auch eine Hemmung der enzymkatalysierten Oxidation von Mizellgebunden Lipiden durch LOX-1 ist beschrieben [141]. 136. Goel, A., Boland, C.R., Chauhan, D.P. (2001) Specific inhibition of cyclooxygenase-2 (COX-2) expression by dietary curcumin in HT-29 human colon cancer cells. Cancer Lett 172, 111-8. 137. Ireson, C., Orr, S., Jones, D.J., Verschoyle, R., Lim, C.K., Luo, J.L., Howells, L., Plummer, S., Jukes, R., Williams, M., Steward, W.P., Gescher, A. (2001) Characterization of metabolites of the chemopreventive agent curcumin in human and rat hepatocytes and in the rat in vivo, and evaluation of their ability to inhibit phorbol ester-induced prostaglandin E2 production. Cancer Res 61, 1058-64. 138. Ohtsu, H., Xiao, Z., Ishida, J., Nagai, M., Wang, H.K., Itokawa, H., Su, C.Y., Shih, C., Chiang, T., Chang, E., Lee, Y., Tsai, M.Y., Chang, C., Lee, K.H. (2002) Antitumor agents. 217. Curcumin analogues as novel androgen receptor antagonists with potential as anti-prostate cancer agents. J Med Chem 45, 5037-42. 139. Srimal, R.C., Dhawan, B.N. (1973) Pharmacology of diferuloyl methane (curcumin), a non-steroidal anti-inflammatory agent. J Pharm Pharmacol 25, 447-52. 140. Zhang, F., Altorki, N.K., Mestre, J.R., Subbaramaiah, K., Dannenberg, A.J. (1999) Curcumin inhibits cyclooxygenase-2 transcription in bile acid- and phorbol estertreated human gastrointestinal epithelial cells. Carcinogenesis 20, 445-51. 141. Began, G., Sudharshan, E., Appu Rao, A.G. (1998) Inhibition of lipoxygenase 1 by phosphatidylcholine micelles-bound curcumin. Lipids 33, 1223-8. |
Die antiinflammatorische Wirkung von Curcumin ist vielfach untersucht worden. Eine detaillierte Untersuchung einer indischen Arbeitsgruppe konnte zeigen, daß Curcumin 6 nach peroraler Gabe bei dem Carrageenin-induzierten Ödem-Test als Modell für einen akuten Entzündungsprozeß in Mäusen und Ratten einen antiinflammatorischen Effekt besitzt (Srimal und Dhawan, 1973). Mit demselben Modell wurde auch die Wirkung von lokal injiziertem Curcumin untersucht. Auch hierbei zeigt Curcumin 6 einen antiinflammatorischen Effekt (Mukhopadhyay et al., 1982). Beide Arbeitsgruppen untersuchten auch den antiinflammatorischen Effekt von Curcumin 6 in Modellen für ein chronisches Entzündungsgeschehen („granuloma pouch“- und „cotton pellet“-Modell). Demnach erweist sich die Substanz als etwa halb so wirksam wie Phenylbutazon (Srimal und Dhawan, 1973). Als
Wirkmechanismus wird ein Zusammenwirken mit endogenen kortikoidalen Steroiden postuliert, da gezeigt werden konnte, daß Curcumin 6 in adrenalektomisierten Ratten einen geringeren Effekt besitzt. Neuere Untersuchungen bringen die antiinflammatorische Wirkung von Curcumin 6 in Zusammenhang mit dem Arachidonsäurestoffwechsel. Sowohl eine Hemmung der COX-2-Transkription in mit Gallensäuren und Phorbolestern behandelten humanen gastrointenstinalen Epithelzellen (Zhang et al., 1999) als auch eine Hemmung der enzymkatalysierten Oxidation von Mizell-gebundenen Lipiden durch LOX-1 (Began et al., 1998) ist beschrieben. [...] Zahlreiche aktuelle Studien befassen sich mit den antikanzerogenen Eigenschaften von Curcumin 6. In menschlichen leukämischen Zellen (HL-60 Zellen) induziert die Substanz eine Apoptose, vermutlich im Zusammenhang mit reaktiven Sauerstoffspezies und der Beeinflussung von antiapoptotischen Proteinen (Kuo et al., 1996). Über eine Hemmung der Cyclooxygenase-2 (COX-2), die in Krebszellen häufig verstärkt exprimiert wird, kann Curcumin 6 als chemopräventives Agens bei Dickdarmkrebs fungieren (Goel et al., 2001). Ein großer Vorteil von Curcumin 6 für diese Indikation könnte in seiner niedrigen Resorptionsrate und dem damit verbundenen erhöhten Auftreten von nicht metabolisiertem Curcumin im Dickdarm liegen (Ireson et al., 2001). Curcumin-Analoga (z.B. 5-Hydroxy-1,7-bis(3,4- dimethoxyphenyl)-1,4,6-heptatrien-3-on) (Abb. 1.3) zeigen erstaunlich große [Seite 6] antagonistische Effekte am Androgenrezeptor von Prostatakrebs-Zellinien und sind somit potentielle Agentien gegen Prostatakrebs (Ohtsu et al., 2002). |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [104.] Ves/Fragment 069 19 - Diskussion Bearbeitet: 1. July 2014, 14:48 Schumann Erstellt: 25. June 2014, 22:27 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Kruse 2003, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 69, Zeilen: 19-29 |
Quelle: Kruse 2003 Seite(n): 6, Zeilen: 7ff |
|---|---|
| Sowohl für die Effekte im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit als auch für die anti-inflammatorischen und anti-kanzerogenen Eigenschaften von Curcumin scheinen bei der Mehrzahl der Untersuchungen die anti-oxidativen Eigenschaften dieser Verbindung verantwortlich zu sein. Durch eine Untersuchung zur Hemmung der Lipidperoxidation von mehrfach ungesättigten Fettsäuren durch Ascorbinsäure/Fe2+ konnte gezeigt werden, dass Curcumin in einer Konzentration von 25 μM die Lipidperoxidation zu 50 % hemmt und damit ähnlich potent ist wie bekannte chemische Antioxidantien, z.B. t-Butylhydroxytoluol (BHT) und t-Butylhydroxyanisol (BHA). Als möglicher Mechanismus dieser Hemmung wird eine Chelatisierung von Fe2+ durch die Diketo-Gruppe und eine damit verbundene Hemmung einer Hydroxylradikal-Bildung, analog der anti-oxidativen Wirkung der Kaffeesäure, vermutet. Rajakumar und Rao, die ebenfalls die Hemmung der durch Ascorbinsäure2+ vermittelten [Lipidperoxidation untersuchten, widersprechen dieser Theorie und machen die Phenolstruktur des Curcumins für den anti-oxidativen Effekt verantwortlich.] | Sowohl für die Effekte im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit als auch für die antiinflammatorischen und antikanzerogenen Eigenschaften von Curcumin 6 scheinen bei der Mehrzahl der Untersuchungen die antioxidativen Eigenschaften dieser Verbindung verantwortlich zu sein. [...]
Durch eine Untersuchung zur Hemmung der Lipidperoxidation von mehrfach ungesättigten Fettsäuren durch Ascorbinsäure/Fe2+ konnte gezeigt werden, daß Curcumin 6 in einer Konzentration von 25 μM die Lipidperoxidation zu 50 % hemmt und damit ähnlich potent ist wie bekannte chemische Antioxidantien, z.B. t- Butylhydroxytoluol (BHT) und t-Butylhydroxyanisol (BHA). Als möglicher Mechanismus dieser Hemmung wird eine Chelatisierung von Fe2+ durch die Diketo- Gruppe und einer damit verbundenen Hemmung einer Hydroxylradikal-Bildung, analog der antioxidativen Wirkung der Kaffeesäure, vermutet (Pulla Reddy und Lokesh, 1992). Rajakumar und Rao, die ebenfalls die Hemmung der durch Ascorbinsäure/Fe2+ vermittelten Lipidperoxidation untersuchten, widersprechen dieser Theorie und machen die Phenolstruktur des Curcumins für den antioxidativen Effekt verantwortlich. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [105.] Ves/Fragment 070 01 - Diskussion Bearbeitet: 26. June 2014, 08:57 Singulus Erstellt: 25. June 2014, 22:33 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Kruse 2003, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 70, Zeilen: 1-7 |
Quelle: Kruse 2003 Seite(n): 6, 7, Zeilen: 6: 21ff; 7: 1ff |
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| [Rajakumar und Rao, die ebenfalls die Hemmung der durch Ascorbinsäure2+ vermittelten] Lipidperoxidation untersuchten, widersprechen dieser Theorie und machen die Phenolstruktur des Curcumins für den anti-oxidativen Effekt verantwortlich. Die phenolische Hydroxylgruppe reagiert dabei mit freien Radikalen unter Bildung eines Phenoxyradikals, was durch den elektronenliefernden Methoxysubstituenten im Ring und die Möglichkeit der Konjugation mit den Doppelbindungen der Alkylkette noch verstärkt wird [146]. Dies legt den Verdacht nahe, dass in den anti-oxidativen Eigenschaften von Curcumin eine Reihe von pharmakologischen Effekten begründet sind.
146. Rajakumar, D.V., Rao, M.N. (1994) Antioxidant properties of dehydrozingerone and curcumin in rat brain homogenates. Mol Cell Biochem 140, 73-9. |
Rajakumar und Rao, die ebenfalls die Hemmung der durch Ascorbinsäure/Fe2+ vermittelten Lipidperoxidation untersuchten, widersprechen dieser Theorie und machen die Phenolstruktur des Curcumins für den antioxidativen Effekt verantwortlich. Die phenolische Hydroxylgruppe reagiert dabei mit freien Radikalen unter Bildung eines Phenoxyradikals, was durch den elektronenliefernden Methoxysubstituenten im Ring und die Möglichkeit der Konjugation mit den
[Seite 7] Doppelbindungen der Alkylkette noch verstärkt wird (Rajakumar und Rao, 1994). [...] Diese und weitere Erkenntnisse legen den Verdacht nahe, daß in den antioxidativen Eigenschaften von Curcumin 6 eine Reihe von pharmakologischen Effekten begründet sind. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [106.] Ves/Fragment 070 14 - Diskussion Bearbeitet: 22. June 2014, 08:58 Singulus Erstellt: 22. June 2014, 07:43 (SleepyHollow02) | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves, Wernekenschnieder 2003 |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 70, Zeilen: 14-24 |
Quelle: Wernekenschnieder 2003 Seite(n): 26, Zeilen: 6 ff. |
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| Weiterhin wurde von Effekten gegen Nematoden berichtet wobei es hier scheinbar auf eine synergistische Wirkung verschiedener Curcuminoide ankommt [147], gegen Leishmania amazonensis und sogar gegen das HIV Virus [148]. Curcumin besitzt somit einige positiver Eigenschaften, ohne bisher toxische Wirkung gezeigt zu haben. Das Hauptproblem besteht allerdings in der geringen Bioverfügbarkeit nach oraler Aufnahme [149]. Auch die intravenöse Applikation bringt kaum eine Verbesserung, da ein Großteil des Curcumins im Rahmen eines first-pass-Effekts metabolisiert wird. Die Metaboliten scheinen jedoch zumindest in Bezug auf die antiinflammatorischen Effekte weniger wirksam zu sein [137]. Das Curcumin selbst erscheint bisher so wenig geeignet als Therapeutikum, aber es bleibt die Hoffnung, ein Derivat zu finden, dass [sic] bei gleichen positiven Effekten eine günstigere Pharmakokinetik aufweist.
147. Kiuchi, F., Goto, Y., Sugimoto, N., Akao, N., Kondo, K., Tsuda, Y. (1993) Nematocidal activity of turmeric: synergistic action of curcuminoids. Chem Pharm Bull (Tokyo) 41, 1640-3. 148. Li, C.J., Zhang, L.J., Dezube, B.J., Crumpacker, C.S., Pardee, A.B. (1993) Three inhibitors of type 1 human immunodeficiency virus long terminal repeat-directed gene expression and virus replication. Proc Natl Acad Sci U S A 90, 1839-42. 149. Wahlstrom, B., Blennow, G. (1978) A study on the fate of curcumin in the rat. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 43, 86-92. 139. Srimal, R.C., Dhawan, B.N. (1973) Pharmacology of diferuloyl methane (curcumin), a non-steroidal anti-inflammatory agent. J Pharm Pharmacol 25, 447-52. |
Weiterhin wurde von Effekten gegen Nematoden berichtet, wobei es hier scheinbar auf eine synergistische Wirkung verschiedener Curcuminoide ankommt [Kiuchi et al., 1993], gegen Leishmania amazonensis [Gomes et al., 2002] und sogar gegen HIV [Li et al., 1993].
[...] Curcumin besitzt eine ganze Reihe positiver Eigenschaften, ohne bisher toxische Wirkung gezeigt zu haben. [...] Das Problem besteht allerdings in der geringen Bioverfügbarkeit nach oraler Aufnahme [Wahlström und Blennow, 1978]. Auch die intravenöse Applikation bringt kaum eine Verbesserung, da ein Großteil des Curcumins im Rahmen eines first-pass-Effektes metabolisiert wird. Die Metaboliten scheinen jedoch zumindest in Bezug auf die anti-inflammatorischen Effekte weniger wirksam zu sein [Ireson et al., 2001]. Das Curcumin selber erscheint so wenig geeignet als Therapeutikum, aber es bleibt die Hoffnung, ein Derivat zu finden, das bei gleichen positiven Effekten eine günstigere Pharmakokinetik aufweist. |
Kein Hinweis auf die Quelle. |
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| [107.] Ves/Fragment 072 09 - Diskussion Bearbeitet: 23. June 2014, 20:13 Graf Isolan Erstellt: 22. June 2014, 23:12 (Graf Isolan) | Fragment, Gesichtet, Hufnagl 2002, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 72, Zeilen: 9-15 |
Quelle: Hufnagl 2002 Seite(n): 10, Zeilen: 2-7, 13-15 |
|---|---|
| 2. Fragestellung
[...] Die Differentialdiagnose zwischen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa kann in der Regel anhand klinischer, endoskopischer, radiologischer und histologischer Befunde gestellt werden. In ca. 10 % der Fälle kann allerdings bei der Erstdiagnose einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung nicht endgültig die Diagnose MC oder CU eindeutig gestellt werden. Aus diesem Grunde wäre es hilfreich, serologische Marker oder genetische Unterschiede in die Diagnosestellung mit einbeziehen zu können. |
1.3 Zielsetzung
Die Differentialdiagnose zwischen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa kann in der Regel anhand klinischer, endoskopischer, radiologischer und histologischer Befunde gestellt werden. In ca. 10 % der Fälle kann allerdings bei der Erstdiagnose einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung, insbesondere bei reinem Kolonbefall, zwischen beiden Formen nicht entgültig differenziert werden und es wird die Diagnose einer Colitis indeterminata erhoben. [...] Aus diesem Grunde wäre es hilfreich, in Analogie zu anderen Autoimmunerkrankungen serologische Marker in die Diagnosestellung mit einbeziehen zu können. |
Ohne Hinweis auf eine Übernahme. |
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| [108.] Ves/Fragment 075 03 - Diskussion Bearbeitet: 30. June 2014, 11:08 Singulus Erstellt: 25. June 2014, 10:02 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Hoffmann 2004b, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 75, Zeilen: 3-11 |
Quelle: Hoffmann 2004b Seite(n): 169, 170, Zeilen: 169: r. Spalte: letzter Abschnitt; 170: l. Spalte: 1-7, 23-27 |
|---|---|
| In den letzten Jahren haben sich die Therapieansätze für die Behandlung des MC deutlich erweitert, gerade bezüglich der medikamentösen Therapie. Dennoch ist und bleibt ein Hauptproblem, dass valide Parameter fehlen, um eine Risikoabschätzung für den einzelnen Patienten durchführen zu können. Es besteht die Hoffnung, dass durch neue genetische und Protein-Marker in Zukunft solche Informationen geliefert werden können. Gleichzeitig ist jetzt bereits erkennbar, dass in den nächsten Jahren eine Reihe von so genannten Biologika für die Therapie des MC verfügbar sein werden. Unser zunehmendes Verständnis der Immunpathogenese, verbunden mit der biotechnologischen Entwicklung, lassen hoffen, dass eine gezielte, [effektive und gleichzeitig nebenwirkungsarme Therapie in den nächsten Jahrzehnten möglich sein wird.] | In den letzten Jahren haben sich die Therapiemodalitäten für die Behandlung des MC deutlich erweitert, gerade bezüglich der medikamentösen Therapie. Dennoch ist und bleibt ein Hauptproblem, dass valide Parameter fehlen,
[Seite 170] um eine Risikoabschätzung für den einzelnen Patienten durchführen zu können. Es besteht die Hoffnung, dass durch neue genetische und Protein-Marker in Zukunft solche Informationen geliefert werden können. Gleichzeitig ist jetzt bereits erkennbar, dass in den nächsten Jahren eine Reihe von sog. Biologics für die Therapie des MC verfügbar werden. [...] Unser zunehmendes Verständnis der Immunpathogenese, verbunden mit der biotechnologischen Entwicklung, lassen jedoch hoffen, dass eine gezielte, effektive und gleichzeitig nebenwirkungsarme Therapie in den nächsten Jahrzehnten möglich sein wird. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [109.] Ves/Fragment 076 01 - Diskussion Bearbeitet: 30. June 2014, 11:10 Singulus Erstellt: 25. June 2014, 10:06 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Hoffmann 2004b, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 76, Zeilen: 1-4 |
Quelle: Hoffmann 2004b Seite(n): 170, Zeilen: l. Spalte: 23ff |
|---|---|
| [Unser zunehmendes Verständnis der Immunpathogenese, verbunden mit der biotechnologischen Entwicklung, lassen hoffen, dass eine gezielte,] effektive und gleichzeitig nebenwirkungsarme Therapie in den nächsten Jahrzehnten möglich sein wird. Ganz im Mittelpunkt wird dabei vermutlich die Anwendung von Erkenntnissen zu normalen protektiven Mechanismen (z.B. regulatorischen T-Zellen) stehen. | Unser zunehmendes Verständnis der Immunpathogenese, verbunden mit der biotechnologischen Entwicklung, lassen jedoch hoffen, dass eine gezielte, effektive und gleichzeitig nebenwirkungsarme Therapie in den nächsten Jahrzehnten möglich sein wird. Ganz im Mittelpunkt wird dabei vermutlich die Anwendung von Erkenntnissen zu normalen protektiven Mechanismen (z. B. regulatorischen T-Zellen) stehen. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [110.] Ves/Fragment 077 03 - Diskussion Bearbeitet: 23. June 2014, 20:16 Graf Isolan Erstellt: 22. June 2014, 23:16 (Graf Isolan) | Fragment, Gesichtet, Hufnagl 2002, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 77, Zeilen: 3-6 |
Quelle: Hufnagl 2002 Seite(n): 13, Zeilen: 11-14 |
|---|---|
| 3.1.1. Chemikalien
Es folgt eine Auswahl der wichtigsten verwendeten Chemikalien. Alle darüber hinaus verwendeten chemischen Substanzen waren allgemein gebräuchliche Laborchemikalien und vom höchsten verfügbaren Reinheitsgrad. |
2.1.4 Chemikalien
Es folgt eine Auswahl der wichtigsten verwendeten Chemikalien. Alle darüber hinaus verwendeten chemischen Substanzen waren allgemein gebräuchliche Laborchemikalien und vom höchsten verfügbaren Reinheitsgrad. |
Wozu auch eine eigene Formulierung suchen ...? Ohne Hinweis auf eine Übernahme. |
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| [111.] Ves/Fragment 081 25 - Diskussion Bearbeitet: 21. June 2014, 01:24 Hindemith Erstellt: 17. June 2014, 11:10 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schaich 2002, Schutzlevel sysop, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 81, Zeilen: 25-28 |
Quelle: Schaich 2002 Seite(n): 2, Zeilen: 18-22 |
|---|---|
| Die Technik des Enzyme-linked Immunosorbent Assays (ELISA) ermöglicht einen quantitativen Nachweis von Proteinen in Gewebeextrakten, Zelllysaten, Zellkulturüberständen sowie Körperflüssigkeiten. Durch sogenanntes „Coating“ wird ein primärer Antikörper an eine feste Phase z.B. in Form von Mikrotiterplatten aufgebracht. | Die Technik des „Enzyme-linked Immunosorbent-assays“ (ELISA) ermöglicht einen quantitativen Nachweis von Proteinen in Gewebeextrakten, Zelllysaten, Zellkulturüberständen sowie Körperflüssigkeiten.
Durch sogenanntes „Coating“ wird ein primärer Antikörper an eine feste Phase z.B. in Form von Mikrotiterplatten aufgebracht. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. Fortsetzung auf der nächsten Seite. |
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| [112.] Ves/Fragment 082 01 - Diskussion Bearbeitet: 21. June 2014, 01:24 Hindemith Erstellt: 17. June 2014, 11:15 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schaich 2002, Schutzlevel sysop, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 82, Zeilen: 1-6 |
Quelle: Schaich 2002 Seite(n): 2, 3, Zeilen: 2: 22ff; 23: 1-5 |
|---|---|
| [Anschließend müssen freie] Bindungsstellen versiegelt werden um in einem nächsten Arbeitsschritt den sekundären Antikörper auftragen zu können. Dieser Antikörper ist kovalent mit einem Affinitätsreagenz markiert. Nach erneutem Waschen schließt sich die Entwicklung des Tests durch Kopplung des Affinitätsreagenz mit seinem enzymmarkierten Substrat an. In einem abschließenden Schritt wird eine Übertragung reaktiver Gruppen des Substrats durch eine Farbreaktion sichtbar gemacht und kann photometrisch quantitativ bestimmt werden. | Anschließend müssen freie Bindungsstellen der festen Phase in einem Vorgang den man Blockieren nennt versiegelt werden. Die so für die Inkubation mit dem Antigen vorbereitete Platte muß sorgfältig gewaschen werden um in einem nächsten Arbeitsschritt den sekundären Antikörper auftragen zu können. Dieser Antikörper ist kovalent mit einem Affinitätsreagenz markiert. Nach
[Seite 3] erneutem Waschen schließt sich die Entwicklung des Tests durch Kopplung des Affinitätsreagenz mit seinem enzymmarkierten Substrat an. In einem abschließenden Schritt wird eine Übertragung reaktiver Gruppen des Substrats durch eine Farbreaktion sichtbar gemacht und kann photometrisch quantitativ bestimmt werden (siehe Abb. 1) (Current protocols in molecular Biology, Vol 2, 1998). |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [113.] Ves/Fragment 082 06 - Diskussion Bearbeitet: 22. June 2014, 14:17 Singulus Erstellt: 22. June 2014, 10:36 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Pietzsch 2003, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 82, Zeilen: 6-18 |
Quelle: Pietzsch 2003 Seite(n): 23, Zeilen: 2ff |
|---|---|
| Die anti-Saccharomyces-cervisiae [sic] Antikörper in den Proben reagieren im ersten Reaktionsschritt mit dem an der festen Phase gebundenen Mannan bzw. Zymosan des Saccharomyces cerevisiae. Nicht gebundene Serumkomponenten werden nach 24 Stunden Inkubation bei 4 °C durch einen Waschschritt entfernt. Die gebundenen Antikörper reagieren im zweiten Schritt spezifisch mit anti-human-IgG Antikörpern, die an Peroxidase gekoppelt sind. Überschüssige Konjugatmoleküle werden nach der Inkubation von den an der festen Phase gebundenen Immunkomplexen durch einen erneuten Waschschritt getrennt. Die Peroxidase setzt im folgenden enzymatischen Reaktionsschritt die farblose Substratlösung mit 3,3’,5,5’- Tetramethylbenzidin (TMB) in ein blaues Endprodukt um. Diese Reaktion wird durch Zugabe einer sauren Stopplösung abgebrochen, wodurch ein Farbumschlag von blau nach gelb auftritt. Die bei einer vorgegebenen Wellenlänge von 450 nm gemessene optische Dichte des Endprodukts ist zur Konzentration der spezifisch gebundenen Antikörper direkt proportional. | Die anti-Saccharomyces-cerevisiae Antikörper in den Proben reagieren im ersten Reaktionsschritt mit dem an der festen Phase gebundenen Mannan von Saccharomyces cerevisiae. Nicht gebundene Serumkomponenten werden nach 60 Minuten Inkubation bei 37°C durch einen Waschschritt entfernt.
Die gebundenen Antikörper reagieren im zweiten Schritt spezifisch mit anti-human-IgA/IgG-Antikörpern, die an Meerrettichperoxidase gekoppelt sind. Überschüssige Konjugatmoleküle werden nach der Inkubation von den an der festen Phase gebundenen Immunkomplexen durch einen erneuten Waschschritt getrennt. Die Meerrettichperoxidase setzt im folgenden enzymatischen Reaktionsschritt die farblose Substratlösung mit 3,3`,5,5`-Tetramethylbenzidin in ein blaues Endprodukt um. Diese Reaktion wird nach 10 Minuten durch Zugabe einer sauren Stopplösung abgebrochen, wodurch ein Farbumschlag von blau nach gelb auftritt. Die bei 450 nm gemessene optische Dichte des Endprodukts ist zur Konzentration der spezifisch gebundenen Antikörper direkt proportional. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [114.] Ves/Fragment 084 03 - Diskussion Bearbeitet: 21. June 2014, 09:05 Hindemith Erstellt: 17. June 2014, 08:30 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Mauermann 2004, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 84, Zeilen: 3-30 |
Quelle: Mauermann 2004 Seite(n): 39, 40, Zeilen: 39: 1 ff.; 40: 1 f. |
|---|---|
| 3.2.5. Polymerasekettenreaktion (PCR)
Mit Hilfe der PCR kann eine bestimmte Zielsequenz einer komplexen genomischen DNA oder bei der RT-PCR eine bestimmte cDNA selektiv exponentiell amplifiziert werden. Die Methode besitzt eine hohe Sensitivität, es reichen wenige Kopien der Zielsequenz als Vorlage aus. Zusätzlich weist sie eine hohe Spezifität auf, eine selektive Amplifizierung einer einzelnen Sequenz unter Millionen verschiedener Sequenzen ist möglich. Dazu müssen sich zwei zu je einem der beiden Stränge des DNA-Doppelstrangs komplementär und mit ihren 3’-Enden aufeinander zu orientieren, etwa 15 – 25 Basen lange Oligonukleotide als Primer an die zuvor denaturierte DNA binden. Dadurch kann eine hitzestabile DNA-Polymerase den zwischen den Primern gelegenen Abschnitt amplifizieren. Zur Minimierung des Auftretens unspezifischer Amplifikate kann eine Taq-DNA-Polymerase verwendet werden, welche hitzelabile Schutzgruppen trägt und erst durch eine Erhitzung auf 95 °C aktiviert wird. Dieser zyklische Prozess aus Denaturierung, Primeranlagerung und Extension wurde so oft wiederholt, bis die Zielsequenz zum Nachweis ausreichend vervielfältigt war. Anfangs erfolgte eine einmalige Anfangsdenaturierung von 5 – 15 Minuten je nach verwendeter Taq- DNA-Polymerase. Danach folgt die beschriebene Amplifikation für 30- 40 Zyklen, bestehend aus Denaturierung bei 94 °C für 30 Sekunden, Primeranlagerung bei der für das betreffende Primerpaar optimalen Temperatur für ebenfalls 30 Sekunden, sowie die Extension bei 72 °C für eine von der Länge des Amplifikats abhängigen Dauer, mindestens jedoch 30 Sekunden. Der letzte Schritt ist die Endextension bei 72 °C für 10 Minuten, bei der alle noch nicht komplett amplifizierten PCR-Produkte vervollständigt werden sollen. Der PCR-Ansatz setzt sich zusammen aus einem PCR-Puffer, einem Mix aus den vier Desoxinukliotidtriphospaten (dATP, dGTP, dCTP, dTTP), den beiden für die Zielsequenz spezifischen Oligonukleotid- Primern, Magnesiumchloridlösung zur Einstellung der durch Austestung ermittelten optimalen Mg2+-Konzentration, der Taq-DNA-Polymerase, destilliertem Wasser zur Einstellung des Gesamtvolumens, sowie der als Matrize dienenden Ausgangs-DNA. Bei jedem PCR-Ansatz wurde eine Negativkontrolle mit Wasser anstatt der Ausgangs-DNA mitgeführt. |
6.2.5 Polymerasekettenreaktion (PCR)
Mit Hilfe der PCR kann eine bestimmte Zielsequenz einer komplexen genomischen DNA oder bei der RT-PCR eine bestimmte cDNA selektiv exponentiell amplifiziert werden. Die Methode besitzt eine hohe Sensitivität, es reichen wenige Kopien der Zielsequenz als Vorlage aus. Zusätzlich weist sie eine hohe Spezifität auf, eine selektive Amplifizierung einer einzelnen Sequenz unter Millionen verschiedener Sequenzen ist möglich. Dazu müssen sich zwei zu je einem der beiden Stränge des DNA-Doppelstrangs komplementäre und mit ihren 3’-Enden aufeinander zu orientierte, etwa 15–25 Basen lange Oligonukleotide als Primer an die zuvor denaturierte DNA binden. Dadurch kann eine hitzestabile DNA-Polymerase den zwischen den Primern gelegenen Abschnitt amplifizieren. Zur Minimierung des Auftretens unspezifischer Amplifikate kann eine Heißstart Taq-DNA-Polymerase verwendet werden, welche hitzelabile Schutzgruppen trägt und erst durch eine Erhitzung auf 95 °C aktiviert wird. Dieser zyklische Prozess aus Denaturierung, Primeranlagerung („Primer-Annealing“) und Extension wurde so oft wiederholt, bis die Zielsequenz zum Nachweis ausreichend vervielfältigt war. Anfangs erfolgte eine einmalige Anfangsdenaturierung von 5-15 Minuten je nach verwendeter Taq-DNA-Polymerase. Danach folgt die beschriebene Amplifikation 30-40 Zyklen bestehend aus Denaturierung bei 94 °C für 30 Sekunden, Primeranlagerung bei der für das betreffende Primerpaar optimalen Temperatur für ebenfalls 30 Sekunden sowie die Extension bei 72 °C für eine von der Länge des Amplifikats abhängigen Dauer, mindestens jedoch 30 Sekunden. Der letzte Schritt ist die Endextension bei 72 °C für 10 Minuten, bei der alle noch nicht komplett amplifizierten PCR-Produkten vervollständigt werden sollen. Der PCR-Ansatz setzt sich zusammen aus einem PCR-Puffer, einem Mix aus den vier Deoxinukleotidtriphosphaten (dATP, dGTP, dCTP, dTTP), den beiden für die Zielsequenz spezifischen Oligonukleotid-Primern, Magnesiumchloridlösung zur Einstellung der durch Austestung ermittelten optimalen Mg2+-Konzentration, der Taq-DNA-Polymerase, destilliertem Wasser zur Einstellung des Gesamtvolumens sowie [Seite 40] der als Matrize dienenden Ausgangs-DNA. Bei jedem PCR-Ansatz wurde eine Negativkontrolle mit Wasser anstatt der Ausgangs-DNA mitgeführt. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [115.] Ves/Fragment 085 01 - Diskussion Bearbeitet: 1. July 2014, 14:49 Schumann Erstellt: 17. June 2014, 08:38 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, Mauermann 2004, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 85, Zeilen: 1 ff. (komplett) |
Quelle: Mauermann 2004 Seite(n): 40, 41, Zeilen: 40: 3 ff.; 41: 1 ff. |
|---|---|
| 3.2.6. Agarosegelelektrophorese
Die Agarosegelelektrophorese dient zur horizontalen Auftrennung von Doppelstrang- DNA nach ihrer Größe in einem elektrischen Feld, während bei einzelsträngigen Nukleinsäuren die Sekundärstruktur zusätzlich eine Rolle spielt. Durch Vergleich mit einem Molekulargewichts-Standard (Leiter) kann die Größe ermittelt und die Konzentration grob abgeschätzt werden. Zusätzlich ist eine präparative Gewinnung eines bestimmten DNA-Fragments durch Ausschneiden der entsprechenden Bande aus dem Gel nach erfolgter Auftrennung und anschließende Aufreinigung möglich. Sichtbar werden die Banden durch Interkalation des orange fluoreszierenden Farbstoffs Ethidiumbromid, der zur Gellösung und/oder zum Laufpuffer zugegeben wird. Verwendet werden Agarosekonzentrationen von 1 – 2,5 % (w/v) je nach Größe der aufzutrennenden Fragmente. Im Einzelnen werden folgende Konzentrationen verwendet:
Tab. 6: Übersicht über die Agarosekonzentration Die entsprechende Menge Agarose in 200 ml 1 x Laufpuffer wurde durch Kochen in einem Mikrowellenofen vollständig gelöst, μ3l [sic] Ethidiumbromid (10 mg/ml) zugegeben und gemischt. Zwei Gelkämme mit 20 Zähnen wurden eingesetzt. Nach Erstarren wurden die Kämme vorsichtig gezogen und das Geltablett in die mit 1 x Laufpuffer gefüllte Gelkammer gestellt. Die DNA-Probe wurde mit Auftragspuffer gemischt und aufgetragen. Zusätzlich wurden in einer am Rand gelegenen Spur 20 μl einer 100 bp-Leiter als Größenstandard aufgetragen. Der Lauf erfolgte bei 100 Volt für zwei Stunden. Das Gel wurde schließlich auf dem Tansilluminator [sic] betrachtet und photographiert. |
6.2.6 Agarosegelelektrophorese
Die Agarosegelelektrophorese dient zur horizontalen Auftrennung von Doppelstrang-DNA nach ihrer Größe in einem elektrischen Feld, während bei einzelsträngigen Nukleinsäuren die Sekundärstruktur zusätzlich eine Rolle spielt. Durch Vergleich mit einem Molekulargewichts-Standard (Leiter) kann die Größe ermittelt und die Konzentration grob abgeschätzt werden. Zusätzlich ist eine präparative Gewinnung eines bestimmten DNA-Fragments durch Ausschneiden der entsprechenden Bande aus dem Gel nach erfolgter Auftrennung und anschließende Aufreinigung möglich. Sichtbar werden die Banden durch Interkalation des orange fluoreszierenden Farbstoffs Ethidiumbromid, der zur Gellösung und/oder zum Laufpuffer zugegeben wird. Verwendet werden eine Agarosekonzentrationen von 1 − 2,5 % (w/v) je nach Größe der aufzutrennenden Fragmente. Im einzelnen werden folgende Konzentrationen verwendet:
Tabelle 2: Übersicht über die Agarosekonzentration Die entsprechende Menge Agarose (Sigma-Aldrich, Steinheim, Deutschland) in 200 ml 1 × Laufpuffer wurde durch Kochen in einem Mikrowellenofen vollständig gelöst, 3 μl Ethidiumbromid (10 mg/ml, Sigma) zugegeben und gemischt. Zwei Gelkämme mit 20 Zähnen wurden eingesetzt. Nach Erstarren wurden die Kämme vorsichtig gezogen und das Geltablett in die mit 1 × Laufpuffer gefüllte Gelkammer gestellt. Die DNA-Probe wurde mit Auftragspuffer [Seite 41] gemischt und aufgetragen. Zusätzlich wurden in einer am Rand gelegenen Spur 20 μl einer 100 bp-Leiter (Biozym, Hessisch Oldendorf) als Größenstandard aufgetragen. Der Lauf erfolgte bei 100 Volt für zwei Stunden. Das Gel wurde schließlich auf dem Transilluminator betrachtet und photographiert. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [116.] Ves/Fragment 086 01 - Diskussion Bearbeitet: 1. July 2014, 14:52 Schumann Erstellt: 17. June 2014, 08:45 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Mauermann 2004, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 86, Zeilen: 1 ff. (komplett) |
Quelle: Mauermann 2004 Seite(n): 41, 42, Zeilen: 41: 17 ff.; 42: 1 ff. |
|---|---|
| 3.2.7. Restriktions-Fragment-Längenpolymorphismus (RFLP)-Analyse
Restriktionsendonukleasen sind Enzyme, die von Bakterien synthetisiert werden und spezifisch DNA-Sequenzen erkennen und schneiden. Dabei wird zwischen Typ-I-, Typ-II- und Typ-III-Restriktionsendonukleasen unterschieden. Breite Anwendung finden vor allem die Typ-II-Restriktionsendonukleasen: Diese erkennen Palindrome und schneiden an genau definierten Positionen innerhalb der Erkennungssequenz. Palindrome sind in diesem Zusammenhang Sequenzen, welche mit ihrer Komplementärsequenz identisch sind. Liegt ein bestimmter Polymorphismus innerhalb einer Erkennungsstelle für ein bestimmtes Restriktionsenzym vor, so lässt er sich durch Restriktion (Verdau) eines PCR-Amplifikats nachweisen, welches die polymorphe Nukleotidposition beinhaltet. Ist keine komplette Erkennungsstelle vorhanden, kann durch eine in einzelnen Nukleotiden von der originalen Sequenz abweichende Primersequenz eine solche Erkennungsstelle in der PCR eingeführt werden. Voraussetzung dafür ist, dass in unmittelbarer Nachbarschaft der zu untersuchenden polymorphen Nukleotidposition eine zur Generierung einer Erkennungsstelle passende Sequenz vorliegt, die der Erkennungsstelle für ein bestimmtes Restriktionsenzym ausreichend ähnlich ist. Dabei muss die Nukleotidposition Teil der entsprechenden Erkennungsstelle sein (Erläuterung am Beispiel der 1007insC-Mutation des NOD2-Gens siehe unten). Der Ansatz für einen Restriktionsverdau beinhaltet einen bestimmten Puffer, das Restriktionsenzym sowie das zu verdauende PCR-Produkt. Es erfolgt eine Inkubation bei einer für jedes Enzym spezifischen Temperatur für mindestens zwei Stunden, meist jedoch über Nacht. Zur Visualisierung der entstandenen Restriktionsfragmente wird eine Agarosegelelektrophorese vorgenommen. 3.2.8. Genotypisierung des NOD2/CARD15-Gens in Bezug auf die 1007insC-Mutation Ziel der Untersuchung ist der Nachweis der 1007insC-Mutation im NOD2/CARD15- Gen. Diese Mutation besteht aus der Insertion eines C/G-Basenpaares an der Nukleotidposition 1007. Verwendet wurde ein PCR mit RFLP-Analyse. Entsprechend der umliegenden Sequenz wurde als Restriktionsenzym Mwol ausgewählt, dessen Erkennungssequenz ein unterbrochenes Palindrom der Sequenz GCNNNNN/NNGC ist, dabei bedeutet N jede beliebige Base, der Schnitt erfolgt zwischen den Nukleotiden sieben und acht [der Erkennungssequenz.] |
6.2.7 Restriktions-Fragment-Längenpolymorphismus (RFLP)-Analyse
Restriktionsendonukleasen sind Enzyme, die von Bakterien synthetisiert werden und spezifisch DNA-Sequenzen erkennen und schneiden. Dabei wird zwischen Typ-I-, Typ-II- und Typ-III-Restriktionsendonukleasen unterschieden. Breite Anwendung finden vor allem die Typ-II-Restriktionsendonukleasen. Diese erkennen Palindrome und schneiden an genau definierten Positionen innerhalb der Erkennungssequenz. Palindrome sind in diesem Zusammenhang Sequenzen, welche mit ihrer Komplementärsequenz identisch sind. Liegt ein bestimmter Polymorphismus innerhalb einer Erkennungsstelle für ein bestimmtes Restriktionsenzym, so lässt er sich durch Restriktion (Verdau) eines PCR-Amplifikats nachweisen, welches die polymorphe Nukleotidposition beinhaltet. Ist keine komplette Erkennungsstelle vorhanden, kann durch einen in einzelnen Nukleotiden von der originalen Sequenz abweichende Primersequenz eine solche Erkennungsstelle in der PCR eingeführt werden. Voraus- [Seite 42] setzung dafür ist, dass in unmittelbarer Nachbarschaft der zu untersuchenden polymorphen Nukleotidposition eine zur Generierung einer Erkennungsstelle passende Sequenz vorliegt, die der Erkennungsstelle für ein bestimmtes Restriktionsenzym ausreichend ähnlich ist. Dabei muss die Nukleotidposition Teil der entsprechenden Erkennungsstelle sein (Erläuterung am Beispiel der 3020insC-Mutation des NOD2-Gens s.u.). Der Ansatz für einen Restriktionsverdau beinhaltet einen bestimmten Puffer, das Restriktionsenzym sowie das zu verdauende PCR-Produkt. Es erfolgt eine Inkubation bei einer für jedes Enzym spezifischen Temperatur für mindestens zwei Stunden, meist jedoch über Nacht. Zur Visualisierung der entstandenen Restriktionsfragmente wird eine Agarosegelelektrophorese vorgenommen. 6.2.8 Genotypisierung des NOD2/CARD15-Gens in Bezug auf die 3020insC-Mutation Ziel der Untersuchung war der Nachweis der 3020insC-Mutation im NOD2/ CARD15-Gen. Diese Mutation besteht aus der Insertion eines C/G-Basenpaares an der Nukleotidposition 3020. Verwendet wurde eine PCR mit RFLP-Analyse. Entsprechend der umliegenden Sequenz wurde als Restriktionsenzym MwoI (New England Biolabs, Beverly, MD, USA) ausgewählt, dessen Erkennungssequenz ein unterbrochenes Palindrom der Sequenz GCNNNNN/NNGC ist, dabei bedeutet N jede beliebige Base, der Schnitt erfolgt zwischen den Nukleotiden sieben und acht der Erkennungssequenz. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [117.] Ves/Fragment 087 01 - Diskussion Bearbeitet: 21. June 2014, 09:05 Hindemith Erstellt: 17. June 2014, 08:55 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Mauermann 2004, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 87, Zeilen: 1 ff. (komplett) |
Quelle: Mauermann 2004 Seite(n): 42, 43, Zeilen: 42: 21 ff.; 43: 1 ff. |
|---|---|
| Das erste GC ist in der Originalsequenz vorhanden, während das zweite GC über den 3’-Primer in der PCR eingeführt wird. Dabei ist die Einführungsstelle so gewählt, dass die Erkennungssequenz nur dann entsteht, wenn die beschriebene Insertion vorliegt. Liegt im Falle des Wildtyps die Insertion hingegen nicht vor, entsteht anstatt der Erkennungssequenz GCN7GC die Sequenz GCN6GC, die keine Erkennungsstelle für das Enzym Mwol darstellt.
Folgende Primer wurden verwendet:
Die zwei unterstrichenen Basen im 3’-Primer entsprechen nicht der Originalsequenz, sie dienen der Einführung der Erkennungsstelle für Mwol.
Tab. 7: PCR-Ansatz |
Das erste GC ist in der Originalsequenz vorhanden, während das zweite GC über den 3’-Primer in der PCR eingeführt wird. Dabei ist die Einführungsstelle so gewählt, dass die Erkennungssequenz nur dann entsteht, wenn die beschriebene Insertion vorliegt. Liegt im Falle des Wildtyps die Insertion hingegen nicht vor, entsteht statt der Erkennungssequenz GCN7GC die Sequenz GCN6GC, die keine Erkennungsstelle für das Enzym MwoI darstellt.
[Seite 43] Folgende Primer wurden verwendet (Hersteller: TIB MOLBIOL, Berlin, Deutschland):
Die zwei unterstrichenen Basen im 3’-Primer entsprechen nicht der Originalsequenz, sie dienen der Einführung der Erkennungsstelle für MwoI. [...]
Tabelle 3: PCR- Ansatz |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [118.] Ves/Fragment 088 01 - Diskussion Bearbeitet: 21. June 2014, 09:05 Hindemith Erstellt: 17. June 2014, 09:05 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Mauermann 2004, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 88, Zeilen: 1 ff. (komplett) |
Quelle: Mauermann 2004 Seite(n): 44, 45, Zeilen: 44: 1 ff.; 45: 1 ff. |
|---|---|
| Die PCR wurde in dem Thermocycler UNO Thermoblock, BIOMETRA®, Göttingen,
Deutschland unter folgenden Bedingungen durchgeführt:
Tab. 8: PCR-Zyklen Um den Erfolg der PCR zu kontrollieren, wurden Stichproben der Amplifikate vor dem Restriktionsverdau mittels Agarosegelelektrophorese sichtbar gemacht. Die Gelkonzentration war 2,5 %. Es wurden jeweils 8 μl des PCR-Ansatzes gemischt mit 8 μl 1:1 verdünntem Auftragspuffer auf das Gel aufgetragen. Als Größenstandard wurden 2μ0l [sic] der 100 bp-Leiter verwendet. Das Gel wurde nach einer Stunde Laufzeit bei 100 V auf dem Transilluminator unter UV-Licht betrachtet und fotografiert. Die Restriktion erfolgte unter Verwendung des Enzyms Mwol. Für diese Reaktion wurde ein spezifischer Restriktionspuffer verwendet, die Inkubation erfolgte für zwei Stunden bis über Nacht bei 60 °C in einem Hybridisierungsofen. Der Restriktionsansatz setzte sich wie folgt zusammen:
Tab. 9: Zusammensetzung Restriktionsverdauung |
Die PCR wurde in dem Thermocycler UNO Thermoblock, BIOMETRA®, (Göttingen, Deutschland) unter folgenden Bedingungen:
Tabelle 4: PCR - Zyklen Um den Erfolg der PCR zu kontrollieren, wurden Stichproben der Amplifikate vor dem Restriktionsverdau mittels Agarosegelelektrophorese sichtbar gemacht. Die Gelkonzentration war 2,5 %. Es wurden jeweils 8 μl des PCR-Ansatzes gemischt mit 8 μl 1:1 verdünntem Auftragspuffer auf das Gel aufgetragen. Als Größenstandard wurden 20 μl der 100 bp-Leiter verwendet. Das Gel wurde nach einer Stunde Lauf bei 100 V auf dem Transilluminator unter UV-Licht betrachtet und fotografiert (s. Anhang Abb.18). Die Restriktion erfolgte unter Verwendung des Enzyms MwoI (New England Biolabs, Beverly, MD, USA). Für diese Reaktion wird ein spezifischer Restriktionspuffer verwendet, die Inkubation erfolgte für zwei Stunden bis über Nacht bei 60 °C in einem Hybridisierungsofen (Hybridizer HB-1D, Techne, Cambridge, UK). Der Restriktionsansatz setzte sich wie folgt zusammen: [Seite 45]
Tabelle 5: Zusammensetzung Restriktionsverdau |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [119.] Ves/Fragment 089 01 - Diskussion Bearbeitet: 21. June 2014, 09:05 Hindemith Erstellt: 17. June 2014, 09:11 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Mauermann 2004, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 89, Zeilen: 1-8 |
Quelle: Mauermann 2004 Seite(n): 45, Zeilen: 1 ff. |
|---|---|
| Nach Verdau des PCR-Produkts mit Mwol entstanden Produkte folgender Längen (wt: Wildtyp):
Tab. 10: Produkte nach Restriktionsverdau Die Visualisierung der Restriktionsfragmente erfolgte mittels Agarosegelelektrophorese. Die Gelkonzentration war hierbei ebenfalls 2,5 %. Es wurden jeweils 10 μl des Restriktionsansatzes gemischt mit 8 μl 1:1 verüdnntem Auftragspuffer auf das Gel aufgetragen. Das Gel wurde nach zwei Stunden Laufzeit bei 100 V auf dem Transilluminator unter UV-Licht betrachtet und fotografiert. Als Größenstandard wurden die 100 bp-Leiter verwendet. |
Nach Verdau des PCR-Produkts mit MwoI entstehen Produkte folgender Längen (wt: Wildtyp):
Tabelle 6: Produkte nach Restriktionsverdau Die Visualisierung der Restriktionsfragmente erfolgte mittels Agarosegelelektrophorese. Die Gelkonzentration war hierbei ebenfalls 2,5 %. Es wurden jeweils 10 μl des Restriktionsansatzes gemischt mit 8 μl 1:1 verdünntem Auftragspuffer auf das Gel aufgetragen. Das Gel wurde nach zwei Stunden Lauf bei 100 V auf dem Transilluminator unter UV-Licht betrachtet und fotografiert. Als Größenstandard wurde die 100 bp-Leiter verwendet. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [120.] Ves/Fragment 092 11 - Diskussion Bearbeitet: 21. June 2014, 01:24 Hindemith Erstellt: 17. June 2014, 11:21 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schaich 2002, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 92, Zeilen: 11-16 |
Quelle: Schaich 2002 Seite(n): 36, Zeilen: 6-12 |
|---|---|
| Biotin ist eine niedermolekulare Substanz, die als Affinitätsreagenz verwendet wird. Es bindet äußerst fest an Avidin. Diesen Effekt nutzt man folgendermaßen aus: Biotin wird kovalent an den Antikörper gebunden. Dieser so markierte Antikörper bindet an Avidin markiertes Enzym, ohne dass die enzymatische Aktivität vermindert wird. Durch Zugabe von Enzymsubstrat (TMB) kann die gebundene Enzymaktivität als Maß für die Menge gebundenen Antikörper quantitativ bestimmt werden. | Biotin ist eine niedermolekulare Substanz, die als Affinitätsreagenz verwendet wird. Es bindet äußerst fest an Avidin oder seine Derivate Extravidin und Streptavidin. Diesen Effekt nützt man folgendermaßen aus: Biotin wird kovalent an den Antikörper gebunden. Dieser so markierte Antikörper bindet an Avidin oder Strepavidin markiertes Enzym (hier POD), ohne daß die enzymatische Aktivität vermindert wird. Durch Zugabe von Enzymsubstrat (hier TMB) kann die gebundene Enzymaktivität als Maß für die Menge gebundener MAks quantitativ bestimmt werden (Alberts, 1995). |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [121.] Ves/Fragment 094 18 - Diskussion Bearbeitet: 26. June 2014, 18:16 Singulus Erstellt: 23. June 2014, 22:27 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Uni Greifswald 2007, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 94, Zeilen: 18-22 |
Quelle: Uni Greifswald 2007 Seite(n): 1 (Internetquelle), Zeilen: - |
|---|---|
| Bei der FACS-Analyse (Flow cytometric analysis) werden (ähnlich wie bei der Fluoreszenzmikroskopie) Antigene auf der Oberfläche (oder innerhalb der Zellen) mit fluoreszenz-markierten Antikörpern nachgewiesen. Im Gegensatz zur Immunfluoreszenz- Mikroskopie sind die Zellen bei der FACS-Analyse nicht adhärent, sondern sie liegen in einer Zellsuspension vor und werden durch Photomultiplyer beurteilt. | Bei der FACS-Analyse werden (ähnlich wie bei der Fluoreszenzmikroskopie) Antigene auf der Oberfläche (oder auch innerhalb von Zellen) mit fluoreszenz-markierten Antikörpern nachgewiesen. Im Gegensatz zur Immunfluoreszenz-Mikroskopie sind die Zellen bei der FACS-Analyse nicht adhärent, sondern liegen in einer Zellsuspension vor und werden dadurch objektiv durch Photomultiplier und nicht durch das menschliche Auge beurteilt und quantifiziert. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [122.] Ves/Fragment 103 12 - Diskussion Bearbeitet: 23. June 2014, 20:18 Graf Isolan Erstellt: 22. June 2014, 23:24 (Graf Isolan) | Fragment, Gesichtet, Hufnagl 2002, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 103, Zeilen: 12-20 |
Quelle: Hufnagl 2002 Seite(n): 21, Zeilen: 2-7, 9-11 |
|---|---|
| 3.2.20. Statistische Auswertung
[...] Als Lagemaß wurde der Mittelwert und der Median (störunanfälliger), als Streumaß die Standardabweichung verwendet. Die Brauchbarkeit und Zuverlässigkeit der untersuchten diagnostischen Verfahren wurde mit Hilfe folgender Maßzahlen analysiert: Anhand der Sensitivität (Maß der Empfindlichkeit des Tests) wurde bestimmt, mit welcher Wahrscheinlichkeit der Test bei Vorliegen einer Krankheit auch wirklich ein positives Ergebnis zeigt. Mit Hilfe der Spezifität (Maß der Eindeutigkeit des Tests) wurde untersucht, wie sicher der Test das tatsächliche Vorliegen einer Krankheit anzeigt und nicht etwa falsch positiv ist. |
2.3 Statistische Auswertung
Als Lagemaß wurde der Mittelwert, als Streumaß die Standardabweichung verwendet. Die Brauchbarkeit und Zuverlässigkeit der untersuchten diagnostischen Verfahren wurde mit Hilfe folgender Maßzahlen analysiert: Anhand der Sensitivität (Maß der Empfindlichkeit des Tests) wurde bestimmt, mit welcher Wahrscheinlichkeit der Test bei Vorliegen einer Krankheit auch wirklich ein positives Ergebnis zeigt. Sie wurde definiert als Zahl der kranken Testpositiven dividiert durch die Gesamtzahl der Erkrankten. Mit Hilfe der Spezifität (Maß der Eindeutigkeit des Tests) wurde untersucht, wie sicher der Test das tatsächliche Vorliegen einer Krankheit anzeigt und nicht etwa falsch positiv ist. Sie wurde definiert als Zahl der gesunden Testnegativen dividiert durch die Gesamtzahl aller Gesunden. |
Ohne Hinweis auf eineÜbernahme. |
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| [123.] Ves/Fragment 110 01 - Diskussion Bearbeitet: 17. November 2014, 21:02 PlagProf:-) Erstellt: 21. June 2014, 20:12 (SleepyHollow02) | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Stollwerck 2003, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 110, Zeilen: 1 ff. (komplett) |
Quelle: Stollwerck 2003 Seite(n): 31, Zeilen: 1 ff. |
|---|---|
| 4.1.5. Zeitraum zwischen Erstmanifestation und Erstdiagnose
Die mittlere Zeitdauer zwischen Erstmanifestation (EM) und Erstdiagnose (ED) betrug 31 Monate, die höchste Zeitdauer 34 Jahre, bei 40 von 290 Patienten (13,8 %) wurde die ED in Zusammenhang mit der EM gestellt. Bei 213 MC Patienten war die mittlere Zeitdauer mit 34 Monaten höher als bei 77 CU Patienten mit 28 Monaten. Um zu untersuchen, ob in letzter Zeit eher nach Auftreten der Erstmanifestation die Erstdiagnose gestellt wurde, als in länger zurückliegender Vergangenheit, wurden das Patientenkollektiv in zwei nach Zeitpunkten der Erstmanifestation gerichtete Untergruppen geteilt. Bei 86 Patienten lag die EM zwischen 1. Januar 1968 und 31. Dezember 1989. Hier betrug die mittlere Zeitdauer zwischen EM und ED 41 Monate (74 MC Patienten 48 Monate, 12 CU Patienten 34 Monate). Bei 204 Patienten lag die EM zwischen 1. Januar 1990 und 1. Juni 2005. Hier betrug die mittlere Zeitdauer zwischen EM und ED nur noch 21 Monate (139 MC Patienten 20 Monate, 65 CU Patienten 22 Monate). [Abb.] Abb. 24: Zeitraum Erstmanifestation bis Erstdiagnose |
3.1.2 Zeitraum zwischen Erstmanifestation (EM) und Erstdiagnose (ED)
Die mittlere Zeitdauer zwischen EM und ED betrug 33 Monate, die höchste Zeitdauer betrug 17 Jahre, bei 15 Patienten wurde die ED in Zusammenhang mit der EM gestellt. Bei den MC Patienten war die mittlere Zeitdauer mit 41 Monaten höher als bei den CU Patienten (15 Monate) und CI Patienten (7 Monate). Um zu untersuchen, ob in jüngerer Vergangenheit in kürzerer Zeit nach Auftreten der Erstmanifestation die Erstdiagnose gestellt wurde, als in länger zurückliegender Vergangenheit, wurde das Patientenkollektiv in zwei nach Zeitpunkt der Erstmanifestation gerichtete Untergruppen geteilt. Bei 50 Patienten lag die EM zwischen 1. Januar 1966 und 31. Dezember 1989. Hier betrug die mittlere Zeitdauer zwischen EM und ED 43 Monate (41 MC Patienten 49 Monate, 8 CU Patienten 19 Monate, 1 CI Patient 0 Monate). Bei 19 Patienten lag die EM zwischen 1.Januar 1990 und 1. Januar 1998. Hier betrug die mittlere Zeitdauer zwischen EM und ED nur noch 7 Monate (10 MC Patienten 7 Monate, 4 CU Patienten 5 Monate, 5 CI Patienten 8 Monate). Abbildung 6. Zeitraum Erstmanifestation bis Erstdiagnose 0 |
kW mit Blick auf den stark deskriptiven Charakter. Auch eine Einordnung als Verschleierung ist denkbar. |
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| [124.] Ves/Fragment 112 13 - Diskussion Bearbeitet: 23. June 2014, 20:25 Graf Isolan Erstellt: 23. June 2014, 10:57 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Hufnagl 2002, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 112, Zeilen: 13-16 |
Quelle: Hufnagl 2002 Seite(n): 21, Zeilen: 3ff |
|---|---|
| Die Brauchbarkeit und Zuverlässigkeit der untersuchten diagnostischen Verfahren wurden mit Hilfe folgender Maßzahlen analysiert: Anhand der Sensitivität (Maß der Empfindlichkeit des Tests) wurde bestimmt, mit welcher Wahrscheinlichkeit der Test bei Vorliegen einer Krankheit auch wirklich ein positives Ergebnis zeigt. Mit Hilfe der Spezifität [(Maß der Eindeutigkeit des Tests) wurde untersucht, wie sicher der Test das tatsächliche vorliegen [sic] einer Krankheit anzeigt und nicht etwa falsch positiv ist.] | Die Brauchbarkeit und Zuverlässigkeit der untersuchten diagnostischen Verfahren wurde mit Hilfe folgender Maßzahlen analysiert:
Anhand der Sensitivität (Maß der Empfindlichkeit des Tests) wurde bestimmt, mit welcher Wahrscheinlichkeit der Test bei Vorliegen einer Krankheit auch wirklich ein positives Ergebnis zeigt. [...] Mit Hilfe der Spezifität (Maß der Eindeutigkeit des Tests) wurde untersucht, wie sicher der Test das tatsächliche Vorliegen einer Krankheit anzeigt und nicht etwa falsch positiv ist. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. Fortsetzung auf der Folgeseite: Ves/Fragment 113 01 Siehe auch: Ves/Fragment_114_11 |
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| [125.] Ves/Fragment 113 01 - Diskussion Bearbeitet: 23. June 2014, 22:06 Graf Isolan Erstellt: 23. June 2014, 11:00 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Hufnagl 2002, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 113, Zeilen: 1-4 |
Quelle: Hufnagl 2002 Seite(n): 21, Zeilen: 9ff |
|---|---|
| [Mit Hilfe der Spezifität] (Maß der Eindeutigkeit des Tests) wurde untersucht, wie sicher der Test das tatsächliche vorliegen einer Krankheit anzeigt und nicht etwa falsch positiv ist. Anhand des positiven Vorhersagewertes wurde die Wahrscheinlichkeit ermittelt, bei Vorliegen eines positiven Testergebnisses auch wirklich erkrankt zu sein. | Mit Hilfe der Spezifität (Maß der Eindeutigkeit des Tests) wurde untersucht, wie sicher der Test das tatsächliche Vorliegen einer Krankheit anzeigt und nicht etwa falsch positiv ist. [...]
Anhand des positiven Vorhersagewertes wurde die Wahrscheinlichkeit ermittelt, bei Vorliegen eines positiven Testergebnisses auch wirklich erkrankt zu sein. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. Die Übernahme beginnt auf der Vorseite: Ves/Fragment 112 13 Siehe auch: Ves/Fragment_114_11 |
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| [126.] Ves/Fragment 114 11 - Diskussion Bearbeitet: 23. June 2014, 20:24 Graf Isolan Erstellt: 23. June 2014, 10:50 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Hufnagl 2002, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 114, Zeilen: 11-17 |
Quelle: Hufnagl 2002 Seite(n): 21, Zeilen: 3ff |
|---|---|
| Die Brauchbarkeit und Zuverlässigkeit der untersuchten diagnostischen Verfahren wurde mit Hilfe folgender Maßzahlen analysiert: Anhand der Sensitivität wurde bestimmt, mit welcher Wahrscheinlichkeit der Test bei Vorliegen einer Krankheit auch wirklich ein positives Ergebnis zeigt. Mit Hilfe der Spezifität wurde untersucht, wie sicher der Test das tatsächliche vorliegen einer Krankheit anzeigt und nicht etwa falsch positiv ist. Anhand des positiven Vorhersagewertes wurde die Wahrscheinlichkeit ermittelt, bei Vorliegen eines positiven Testergebnisses auch wirklich erkrankt zu sein. | Die Brauchbarkeit und Zuverlässigkeit der untersuchten diagnostischen Verfahren wurde mit Hilfe folgender Maßzahlen analysiert:
Anhand der Sensitivität (Maß der Empfindlichkeit des Tests) wurde bestimmt, mit welcher Wahrscheinlichkeit der Test bei Vorliegen einer Krankheit auch wirklich ein positives Ergebnis zeigt. [...] Mit Hilfe der Spezifität (Maß der Eindeutigkeit des Tests) wurde untersucht, wie sicher der Test das tatsächliche Vorliegen einer Krankheit anzeigt und nicht etwa falsch positiv ist. [...] Anhand des positiven Vorhersagewertes wurde die Wahrscheinlichkeit ermittelt, bei Vorliegen eines positiven Testergebnisses auch wirklich erkrankt zu sein. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. Siehe auch: Ves/Fragment 103 12 |
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| [127.] Ves/Fragment 144 02 - Diskussion Bearbeitet: 1. July 2014, 14:49 Schumann Erstellt: 23. June 2014, 10:40 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Nationales Genomforschungsnetz 2009, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 144, Zeilen: 2-7 |
Quelle: Nationales Genomforschungsnetz 2009 Seite(n): 1 (Internetquelle), Zeilen: - |
|---|---|
| Die Gedächtnis-T-Zellen (Tmem) sind langlebig und könne [sic!] sich auch später noch an pathogene Keime erinnern. Treffen sie nach einiger Zeit erneut auf den gleichen Krankheitserreger, vermehren sie sich rasch und mobilisieren schnell und effektiv das Immunsystem. Regulatorische T-Zellen (Treg), manchmal auch „Suppressor-T-Zellen“ genannt, stoppen alle Abwehrzellen, die versehentlich körpereigene Gewebe angreifen würden. | Die T-"Gedächtnis-Zellen" sind langlebig und können sich auch später noch an die feindlichen Eindringlinge erinnern. Treffen sie nach einiger Zeit erneut auf den gleichen Krankheitserreger, vermehren sie sich rasch und mobilisieren schnell und effektiv das Immunsystem. [...]
Regulatorische T-Zellen, manchmal auch "Suppressor-T-Zellen" genannt, stoppen alle Abwehrzellen, die versehentlich körpereigene Gewebe angreifen würden. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. Hier mag es sich um Grundwissen handeln, trotzdem ist dessen Darstellung übernommen und muss belegt werden. (Das dürfte erst recht gelten, wenn es sich bei der Quelle nicht um einen wissenschaftlichen Text handelt, sondern um einen mit weitem Adressatenkreis und allgemeinverständlicher Formulierung.) |
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| [128.] Ves/Fragment 152 02 - Diskussion Bearbeitet: 21. June 2014, 14:02 Schumann Erstellt: 20. June 2014, 20:31 (Singulus) | Fragment, Gesichtet, Osthoff 2005, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 152, Zeilen: 2 ff. (komplett) |
Quelle: Osthoff 2005 Seite(n): 55-56, Zeilen: 2 ff.; 1 ff. |
|---|---|
| NOD2 liegt innerhalb des IBD1 Locus auf dem Chromosom 16^ C , der die deutlichste Kopplung aller bisher mit Morbus Crohn assoziierten genetische [sic] Kopplungsregionen zeigt [155]. Des Weiteren ist NOD2 durch seine Funktion als Rezeptor für bakterielle Bestandteile und Aktivator von NFκB ein Kandidatengenürf [sic] Morbus Crohn [156]. In unseren Untersuchung wiesen 20,8 % der MC Patienten die Cytosin-Insertion im Nukleotid 1007 auf, während nur 3,8 % der CU Patienten Träger dieser Mutation waren (p<0,0001). Damit bestätigen unsere Ergebnisse die beschriebene Assoziation dieser Mutation im NOD2 Gen mit der Erkrankung Morbus Crohn [10] [11] [12] [254].
Der 1007insC Mutation kommt eine wesentliche Bedeutung im genetischen Hintergrund des Morbus Crohn zu [12]. Diese Mutation ist in der kodierenden Region für die leucinreiche Domäne des NOD2 Proteins lokalisiert und bewirkt eine Verkürzung des Proteins [11] [12]. Die leucinreiche Domäne ist unabdingbar für die Erkennung bakterieller Bestandteile und nachfolgender NFκB Aktivierung [156]. Das verkürzte Protein zeigt nach Stimulation mit Lipopolysaccariden [sic] eine verminderte NFκB Aktivierung und spiegelt dadurch die funktionelle Relevanz dieser Mutation wieder [sic] [11] [256]. Wie die Mutation jedoch zum charakteristischen entzündlichen Prozess des Morbus Crohn führt, ist noch nicht geklärt. Zahlreiche Untersuchungen geben Hinweise zur möglichen pathogenetischen Einordnung. Die durch die 1007insC bedingte verminderte NFκB Aktivierung muss nicht unbedingt im Widerspruch zu der bei MC Patienten beobachteten deutlich erhöhten Expression von NFκB in der Lamina propria gesehen werden [157]. Neben Lipopolysacchariden sind auch Peptidoglykanbestandteile in der Lage über NOD2 NFκB zu aktivieren [156]. Muramyl Dipeptid, ein Peptidoglykanteilstück, wurde kürzlich als essentielle bakterielle Struktur für die Erkennung durch NOD2 identifiziert [156]. Monozyten von Patienten mit Morbus Crohn, die homozygot für die 1007insC Mutation sind, zeigen keine NFκB Aktivierung auf Stimulation mit Muramyl Dipeptid [156]. Die fehlerhafte Erkennung dieses typischen und weit verbreiteten bakteriellen Produktes durch Monozyten, die Teil des angeborenen Immunsystems darstellen und als Antigen-präsentierende Zellen fungieren, könnte zu einer überschießenden Immunreaktion des adaptiven Immunsystems führen. Der Zusammenhang zwischen NOD2 als intrazellulärer Rezeptor für bakterielle Bestandteile im Rahmen des angeborenen Immunsystems und der bei MC Patienten beobachteten überschießenden [Immunantwort des adaptiven Immunsystems konnte erst kürzlich weiter spezifiziert werden.] |
NOD2 liegt innerhalb des IBD1 Locus, der die deutlichste Kopplung aller bisher mit Morbus Crohn assoziierten Kopplungsregionen zeigt (28). Des Weiteren ist NOD2 durch seine Funktion als Rezeptor für bakterielle Bestandteile und Aktivator von NF-κB ein Kandidatengen für Morbus Crohn (77).
In unseren Untersuchung wiesen 23 % der MC Patienten die Cytosin-Insertion im Nukleotid 3020 auf, während nur 4 % der Colitis ulcerosa und 3% der Kontrollen Träger dieser Mutation waren (p<0,0001). Damit bestätigen unsere Ergebnisse die beschriebene Assoziation dieser Mutation im NOD2 Gen mit der Erkrankung Morbus Crohn (65, 73, 114). [...] Der 3020insC Mutation kommt somit eine wesentliche Bedeutung im genetischen Hintergrund des Morbus Crohn zu (65). Diese Mutation ist in der kodierenden Region für die leucinreiche Domäne des NOD2 Proteins lokalisiert und bewirkt eine Verkürzung des Proteins (65,73,114). Die leucinreiche Domäne ist unabdingbar für die Erkennung bakterieller Bestandteile und nachfolgender NF-κB Aktivierung (77). Das verkürzte Protein zeigte nach Stimulation mit Lipopolysacchariden eine verminderte NF-κB Aktivierung (114) und spiegelt dadurch die funktionelle Relevanz dieser Mutation wider. Wie die Mutation jedoch zum charakteristischen entzündlichen Prozess des Morbus Crohn führt ist noch nicht geklärt. Zahlreiche Untersuchungen geben Hinweise zur möglichen pathogenetischen Einordnung. Die durch die 3020insC bedingte verminderte NF-κB Aktivierung muss nicht unbedingt im Widerspruch zu der bei Crohn-Patienten beobachteten deutlich erhöhten Expression von NF-κB in der Lamina propria gesehen werden (148). Neben Lipopolysacchariden sind auch Peptidoglykanbestandteile in der Lage über NOD2 NF-κB zu aktivieren (77). Muramyl Dipeptid, ein Peptidoglykanteilstück, wurde kürzlich als essentielle bakterielle Struktur für die Erkennung durch NOD2 identifiziert (60,78). Monozyten von Patienten mit Morbus Crohn, die homozygot für die 3020insC Mutation sind, zeigen keine NF-κB Aktivierung auf Stimulation mit Muramyl Dipeptid [Seite 56] (78). Die fehlerhafte Erkennung dieses typischen und weit verbreiteten bakteriellen Produktes durch Monozyten, die Teil des angeborenen Immunsystems darstellen, könnte zu einer überschießenden Immunreaktion des adaptiven Immunsystems führen (114). Der Zusammenhang zwischen NOD2 als intrazellulärer Rezeptor für bakterielle Bestandteile im Rahmen des angeborenen Immunsystems und der bei Morbus Crohn beobachteten überschießenden Immunantwort des adaptiven Immunsystems konnte erst kürzlich weiter spezifiziert werden. |
Ohne Quellenangabe. "3020" wird durch "1007" ersetzt. |
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| [129.] Ves/Fragment 153 01 - Diskussion Bearbeitet: 22. June 2014, 21:52 Singulus Erstellt: 20. June 2014, 21:13 (Singulus) | Fragment, Gesichtet, Osthoff 2005, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 153, Zeilen: 1 ff. (komplett) |
Quelle: Osthoff 2005 Seite(n): 56-57, Zeilen: 4 ff.;1 ff. |
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| [Der Zusammenhang zwischen NOD2 als intrazellulärer Rezeptor für bakterielle Bestandteile im Rahmen des angeborenen Immunsystems und der bei MC Patienten beobachteten überschießenden] Immunantwort des adaptiven Immunsystems konnte erst kürzlich weiter spezifiziert werden. So zeigten murine CARD15-/- (NOD2-/-) Zellen nach Stimulation mit bakteriellem Peptidoglykan, einem Toll-like Rezeptor 2 (TLR-2) Agonist, eine signifikant erhöhte IL-12 Produktion im Vergleich zu Wildtyp Zellen. Toll-like Rezeptoren stellen membranständige Rezeptoren zur Erkennung bakterieller Bestandteile dar und führen ebenso wie NOD2 zur Aktivierung von NFκB [59]. Aufgrund der ihrerseits erhobenen Ergebnisse kommen die Autoren zu der Annahme, dass NOD2 physiologischerweise eine hemmende Funktion auf durch TLR-2 vermittelte Zytokinproduktion und dadurch Th1 differenzierte T-Zellantwort ausübt [158]. Im Falle einer funktionellen Mutation, wie sie die 1007insC Mutation darstellt, kommt es dann auf bakterielle Reize zu einer überschießenden Th1 differenzierten Immunantwort, die charakteristisch für Morbus Crohn ist [25] [159]. Weiterhin zeigen Monozyten von Patienten mit Morbus Crohn, die homozygot für die 1007insC Mutation sind, eine deutlich reduzierte Produktion des anti-inflammatorischen Zytokins IL-10 nach Stimulation mit Toll-like Rezeptor 2 Agonisten [160], ebenso nach Stimulation mit Muramyl Dipeptid, dem direkten Liganden von NOD2. Dem mutierten NOD2 kommt somit nicht nur eine pro-inflammatorische Wirkung durch Aktivierung einer Th1 differenzierten Immunantwort zu, sondern auch eine fehlende anti-inflammatorische Wirkung durch reduzierte Produktion von IL-10 als Antwort auf einen bakteriellen Reiz. Ferner wirken NOD2 Varianten unterschiedliche Effekte auf die durch Caspase-9 induzierten Apoptosemechanismen aus [161]. Den immunologischen Vorgängen, sofern sie nicht im Rahmen eines genetischen Immundefektes interpretiert werden [162] [163], geht der Kontakt der bakteriellen Flora mit der Darmschleimhaut voraus. Bei Patienten mit Morbus Crohn findet sich eine Schicht fäkaler Bakterien, die der Epithelschicht anhaftet, in Bereichen entzündlich und in Bereichen nicht entzündlich veränderter Schleimhaut, die eine zunehmende Dichte mit zunehmendem Schweregrad der Erkrankung aufweist, während bei Kontrollen die Schleimhautoberfläche weitgehend steril ist [29]. Möglicherweise wird die Adhäsion durch unterschiedliche Glykosylierung von Oberflächenproteinen und –lipiden der Epithelzellen bei Patienten mit Morbus Crohn ermöglicht, die mit den Oberflächenstrukturen der Bakterien in Interaktion treten [164]. Weiterhin wurde bei Patienten mit Morbus Crohn eine verringerte Induktion von Beta-Defensinen nachgewiesen, welche als Peptide mit
antimikrobieller Wirkung eine wichtige Funktion in der Aufrechterhaltung der epithelialen Barriere ausüben [165]. In Biopsien entzündlich veränderter Kolonschleimhaut von Patienten mit Morbus Crohn zeigte sich eine vermehrte Expression von NOD2 in Makrophagen und Kolonepithelzellen und damit wurde der Nachwies [sic] einer funktionellen Relevanz des NOD2 [Proteins bei entzündlichen Vorgängen beim Morbus Crohn erbracht [166].] 29. Swidsinski, A., Ladhoff, A., Pernthaler, A., Swidsinski, S., Loening-Baucke, V., Ortner, M., Weber, J., Hoffmann, U., Schreiber, S., Dietel, M., Lochs, H. (2002) Mucosal flora in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 122, 44-54. 162. Torok, H.P., Glas, J., Lohse, P., Folwaczny, C. (2003) Alterations of the CARD15/NOD2 gene and the impact on management and treatment of Crohn's disease patients. Dig Dis 21, 339-45. 163. Folwaczny, C., Glas, J., Torok, H.P. (2003) Crohn's disease: an immunodeficiency? Eur J Gastroenterol Hepatol 15, 621-6. 164. Klemm, P., Schembri, M.A. (2000) Bacterial adhesins: function and structure. Int J Med Microbiol 290, 27-35. 165. Fellermann, K., Wehkamp, J., Herrlinger, K.R., Stange, E.F. (2003) Crohn's disease: a defensin deficiency syndrome? Eur J Gastroenterol Hepatol 15, 627-34. 166. Berrebi, D., Maudinas, R., Hugot, J.P., Chamaillard, M., Chareyre, F., De Lagausie, P., Yang, C., Desreumaux, P., Giovannini, M., Cezard, J.P., Zouali, H., Emilie, D., Peuchmaur, M. (2003) Card15 gene overexpression in mononuclear and epithelial cells of the inflamed Crohn's disease colon. Gut 52, 840-6. |
Der Zusammenhang zwischen NOD2 als intrazellulärer Rezeptor für bakterielle Bestandteile im Rahmen des angeborenen Immunsystems und der bei Morbus Crohn beobachteten überschießenden Immunantwort des adaptiven Immunsystems konnte erst kürzlich weiter spezifiziert werden. So zeigten murine CARD 15-/-(NOD2 -/-) Zellen nach Stimulation mit bakteriellem Peptidoglykan, einem Toll-like Rezeptor 2 Agonist, eine signifikant erhöhte IL-12 Produktion im Vergleich zu Wildtyp Zellen (172). Toll-like Rezeptoren stellen membranständige Rezeptoren zur Erkennung bakterieller Bestandteile dar und führen ebenso wie NOD2 zur Aktivierung von NF-κB (4,5). Aufgrund der ihrerseits erhobenen Ergebnisse kommen die Autoren zu der Annahme, dass NOD2 physiologischerweise eine hemmende Funktion auf durch Toll-like Rezeptor 2 vermittelte Cytokinproduktion und dadurch Th1 differenzierte T-Zellantworten ausübt (172). Im Falle einer funktionellen Mutation, wie sie die 3020insC Mutation darstellt, kommt es dann auf bakterielle Reize zu einer überschießenden Th1 differenzierten Immunantwort, die charakteristisch für Morbus Crohn ist (56,139). Weiterhin zeigten Monozyten von Patienten mit Morbus Crohn, die homozygot für die 3020insC Mutation sind, eine deutlich reduzierte Produktion des antiinflammatorischen Cytokins IL-10 nach Stimulation mit Toll-like Rezeptor 2 Agonisten (112), ebenso nach Stimulation mit Muramyl Dipeptid, dem direkten Liganden von NOD2 (165). Dem mutierten NOD2 kommt somit nicht nur eine proinflammatorische Wirkung durch Aktivierung einer Th1 differenzierten Immunantwort zu, sondern auch eine fehlende antiinflammatorische Wirkung durch reduzierte Produktion von IL-10 als Antwort auf einen bakteriellen Reiz. Neben seiner Rolle als Aktivator von NF-κB besitzt NOD 2 auch eine Funktion in der Regulation der Apoptose (76). Demnach ließe sich die Diskrepanz zwischen verminderter Aktivierung von NF-κB durch das mutierte NOD 2 Protein und der Überexpression von NF-κB bei Morbus Crohn auch dadurch erklären, das [sic] die NOD 2 Varianten unterschiedliche Effekte auf die durch Caspase-9 induzierten Apoptosemechanismen ausüben (103). Den immunologischen Vorgängen, sofern sie nicht im Rahmen eines genetischen Immundefektes interpretiert werden (50), geht der Kontakt der bakteriellen Flora mit der Darmschleimhaut voraus. Bei Patienten mit Morbus Crohn findet sich eine Schicht fäkaler Bakterien, die der Epithelschicht anhaftet, in Bereichen entzündlich und in Bereichen nicht
[Seite 57] entzündlich veränderter Schleimhaut, und eine zunehmende Dichte mit zunehmendem Schweregrad der Erkrankung aufweist, während bei Kontrollen die Schleimhautoberfläche weitgehend steril ist (160). Möglicherweise wird die Adhäsion durch unterschiedliche Glykosylierung von Oberflächenproteinen und -lipiden der Epithelzellen bei Patienten mit Morbus Crohn ermöglicht, die mit den Oberflächenstrukturen der Bakterien in Interaktion treten (86). Weiterhin wurde bei Patienten mit Morbus Crohn eine verringerte Induktion von Beta-Defensinen nachgewiesen, welche als Peptide mit antimikrobieller Wirkung eine wichtige Funktion in Aufrechterhaltung der epithelialen Barriere ausüben (47). In Biopsien entzündlich veränderter Colonschleimhaut von Patienten mit Morbus Crohn zeigte sich eine vermehrte Expression von NOD2 in Makrophagen und Colonepithelzellen (15) und damit wurde der Nachweis einer funktionellen Relevanz des NOD2 Proteins bei entzündlichen Vorgängen beim Morbus Crohn erbracht. 15) Berrebi D, Maudinas R, Hugot JP, Chamaillard M, Chareyre F, De Lagausie P, Yang C, Desreumaux P, Giovannini M, Cezard JP, Zouali H, Emilie D, Peuchmaur M. Card15 gene overexpression in mononuclear and epithelial cells of the inflamed Crohn's disease colon. Gut (2003) 52, 840-846. 47) Fellermann K, Wehkamp J, Herrlinger KR, Stange EF. Crohn's disease: a defensin deficiency syndrome? Eur J Gastroenterol Hepatol (2003) 15, 627-634. 50) Folwaczny C, Glas J, Török HP. Crohn's disease: an immunodeficiency? Eur J Gastroenterol Heatol [sic] (2003) 15, 621-626. 86) Klemm P, Schembri MA. Bacterial adhesins: function and structure. Int J Med Microbiol (2000) 290, 27-35. 160) Swidsinski A, Ladhoff A, Pernthaler A, Swidsinski S, Loening-Baucke V, Ortner M, Weber J, Hoffmann U, Schreiber S, Dietel M, Lochs H. Mucosal flora in inflammatory bowel disease. Gastroenterology (2002) 122, 44-54. |
Ohne Quellenangabe. "3020insC" wird durch "1007insC" ersetzt. |
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| [130.] Ves/Fragment 154 01 - Diskussion Bearbeitet: 22. June 2014, 23:41 Singulus Erstellt: 21. June 2014, 09:04 (Singulus) | Fragment, Gesichtet, Osthoff 2005, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 154, Zeilen: 1-27;30-32 |
Quelle: Osthoff 2005 Seite(n): 57-58, 60, Zeilen: 8 ff.; 1 ff.; 3 ff. |
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| [In Biopsien entzündlich veränderter Kolonschleimhaut von Patienten mit Morbus Crohn zeigte sich eine vermehrte Expression von NOD2 in Makrophagen und Kolonepithelzellen und damit wurde der Nachwies [sic] einer funktionellen Relevanz des NOD2] Proteins bei entzündlichen Vorgängen beim Morbus Crohn erbracht [166]. Intestinale Epithelzellen, die NOD2 exprimieren, sind in der Lage intrazelluläre Bakterien in ihrem Wachstum zu hemmen, während Epithelzellen, die die 1007insC Mutation exprimieren, diese Funktion verlieren, demnach kommt NOD2 ein direkter antibakterieller Effekt zu [167]. Neben der 1007insC Mutation sind weitere Mutationen im NOD2 Gen beschrieben und mehrere zeigen eine Assoziation zu Morbus Crohn [14] [10] [168]. In funktionellen Untersuchungen konnte für zwei weitere Mutationen im NOD2 Gen, die nach der 1007insC Mutation am häufigsten bei Patienten mit Morbus Crohn zu finden sind, ebenso eine verminderte NFκB Aktivierung nach Kontakt mit Lipopolysacchariden und Peptidoglykan bestätigt werden. Trotz der vielen offenen Fragen in der Pathogenese des Morbus Crohn scheint sich durch die gefundene Assoziation mit Mutationen im NOD2 Gen die Hypothese zu festigen, dass dem Morbus Crohn eine genetische Disposition zu Grunde liegt und durch eine gestörte Interaktion bzw. mangelhafte Abwehr der physiologischen Darmflora an der Schleimhautbarriere in einer Immunreaktion mit nachfolgendem entzündlichen-destruktiven Prozess mündet.
In einer Risikoanalyse errechnete Cuthbert et al. ein mehr als 20fach erhöhtes Risiko für homozygote Träger von NOD2 Mutationen an Morbus Crohn zu erkranken [14]. Die bisher gemachten Aussagen zur Assoziation von NOD2 Mutationen und Morbus Crohn beziehen sich alle auf Untersuchungen an europäischen bzw. amerikanischen Patienten. In zwei unabhängigen Studien an japanischen Patienten ließen sich keine der drei häufigen Mutationen nachweisen [169] [170]. Weiterhin konnten auch für afro-amerikanische Patienten mit Morbus Crohn keine vergleichbare [sic] Allelfrequenzen für die drei häufigsten bei europäischen Patienten vorkommenden NOD2 Mutationen festgestellt werden [171]. Demnach scheinen die häufigsten Mutationen im NOD2 Gen keine Rolle in der genetischen Prädisposition für Morbus Crohn bei Patienten japanischer oder afro-amerikanischer Herkunft zu spielen. Außer dem NOD2 Gen sind wahrscheinlich weitere Gene innerhalb des IBD1 Locus für dessen Kopplung mit Morbus Crohn verantwortlich [13]. Lediglich 3,8 % der Patienten mit Colitis ulcerosa aus unserem Kollektiv waren Träger der Insertionsmutation im NOD2 Gen. Keiner dieser Patienten war homozygot für die 1007insC Mutation. Dieses Ergebnis steht im Einklang mit Resultaten anderer Studiengruppen [12] [10] [11]. In Anbetracht dieser Befunde kann zusammenfassend gesagt werden, dass der 1007insC Mutation im NOD2 Gen eine entscheidende Rolle in der genetischen Prädisposition [für Morbus Crohn in Patienten westlicher Herkunft zukommt.] 10. Hugot, J.P., Chamaillard, M., Zouali, H., Lesage, S., Cezard, J.P., Belaiche, J., Almer, S., Tysk, C., O'Morain, C.A., Gassull, M., Binder, V., Finkel, Y., Cortot, A., Modigliani, R., Laurent-Puig, P., Gower-Rousseau, C., Macry, J., Colombel, J.F., Sahbatou, M., Thomas, G. (2001) Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease. Nature 411, 599-603. 13. Hampe, J., Grebe, J., Nikolaus, S., Solberg, C., Croucher, P.J., Mascheretti, S., Jahnsen, J., Moum, B., Klump, B., Krawczak, M., Mirza, M.M., Foelsch, U.R., Vatn, M., Schreiber, S. (2002) Association of NOD2 (CARD 15) genotype with clinical course of Crohn's disease: a cohort study. Lancet 359, 1661-5. 14. Cuthbert, A.P., Fisher, S.A., Mirza, M.M., King, K., Hampe, J., Croucher, P.J., Mascheretti, S., Sanderson, J., Forbes, A., Mansfield, J., Schreiber, S., Lewis, C.M., Mathew, C.G. (2002) The contribution of NOD2 gene mutations to the risk and site of disease in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 122, 867-74. 166. Berrebi, D., Maudinas, R., Hugot, J.P., Chamaillard, M., Chareyre, F., De Lagausie, P., Yang, C., Desreumaux, P., Giovannini, M., Cezard, J.P., Zouali, H., Emilie, D., Peuchmaur, M. (2003) Card15 gene overexpression in mononuclear and epithelial cells of the inflamed Crohn's disease colon. Gut 52, 840-6. 168. Lesage, S., Zouali, H., Cezard, J.P., Colombel, J.F., Belaiche, J., Almer, S., Tysk, C., O'Morain, C., Gassull, M., Binder, V., Finkel, Y., Modigliani, R., Gower-Rousseau, C., Macry, J., Merlin, F., Chamaillard, M., Jannot, A.S., Thomas, G., Hugot, J.P. (2002) CARD15/NOD2 mutational analysis and genotype-phenotype correlation in 612 patients with inflammatory bowel disease. Am J Hum Genet 70, 845-57. 167. Hisamatsu, T., Suzuki, M., Podolsky, D.K. (2003) Interferon-gamma augments CARD4/NOD1 gene and protein expression through interferon regulatory factor-1 in intestinal epithelial cells. J Biol Chem 278, 32962-8. 169. Inoue, N., Tamura, K., Kinouchi, Y., Fukuda, Y., Takahashi, S., Ogura, Y., Inohara, N., Nunez, G., Kishi, Y., Koike, Y., Shimosegawa, T., Shimoyama, T., Hibi, T. (2002) Lack of common NOD2 variants in Japanese patients with Crohn's disease. Gastroenterology 123, 86-91. 170. Yamazaki, K., Takazoe, M., Tanaka, T., Kazumori, T., Nakamura, Y. (2002) Absence of mutation in the NOD2/CARD15 gene among 483 Japanese patients with Crohn's disease. J Hum Genet 47, 469-72. 171. Bonen, D.K., Ogura, Y., Nicolae, D.L., Inohara, N., Saab, L., Tanabe, T., Chen, F.F., Foster, S.J., Duerr, R.H., Brant, S.R., Cho, J.H., Nunez, G. (2003) Crohn's diseaseassociated NOD2 variants share a signaling defect in response to lipopolysaccharide and peptidoglycan. Gastroenterology 124, 140-6. |
In Biopsien entzündlich veränderter Colonschleimhaut von Patienten mit Morbus Crohn zeigte sich eine vermehrte Expression von NOD2 in Makrophagen und Colonepithelzellen (l5) und damit wurde der Nachweis einer funktionellen Relevanz des NOD2 Proteins bei entzündlichen Vorgängen beim Morbus Crohn erbracht. Intestinale Epithelzellen, die NOD2 exprimieren, sind in der Lage intrazelluläre Bakterien in ihrem Wachstum zu hemmen, während Epithelzellen, die die 3020insC Mutation exprimieren, diese Funktion verlieren, demnach kommt NOD2 ein direkter antibakterieller Effekt zu (72). [...]
Neben der 3020insC Mutation sind weitere Mutationen im NOD2 Gen beschrieben und mehrere zeigen eine Assoziation zu Morbus Crohn (34, 73, 90, ll4). In funktionellen Untersuchungen konnte für zwei weitere Mutationen im NOD2 Gen, die nach der 3020insC Mutation am häufigsten bei Patienten mit Morbus Crohn zu finden sind, ebenso eine verminderte NF-κB Aktivierung nach Kontakt mit Lipopolysacchariden und Peptidoglykan bestätigt werden (2l). Trotz der vielen offenen Fragen in der Pathogenese des Morbus Crohn scheint sich durch die gefundene Assoziation mit Mutationen im NOD2 Gen [...] die Hypothese zu festigen, dass dem Morbus Crohn eine genetische Disposition zu Grunde liegt und durch eine gestörte Interaktion bzw. mangelhafte Abwehr der physiologischen Darmflora an der Schleimhautbarriere in einer Immunreaktion mit nachfolgendem entzündlich-destruktiven Prozess mündet. [Seite 58] In einer Risikoanalyse errechnete Cuthbert et al. ein mehr als 20fach erhöhtes Risiko für homozygote Träger von NOD2 Mutationen an Morbus Crohn zu erkranken (34). Die bisher gemachten Aussagen zur Assoziation von NOD2 Mutationen und Morbus Crohn beziehen sich alle auf Untersuchungen an europäischen bzw. amerikanischen Patienten. In zwei unabhängigen Studien an japanischen Patienten ließen sich keine der drei häufigen Mutationen nachweisen (79, l76). Weiterhin konnten auch für afro-amerikanische Patienten mit Morbus Crohn keine vergleichbaren Allelfrequenzen für die drei häufigsten bei kaukasischen Patienten vorkommenden NOD2 Mutationen festgestellt werden (20). Demnach scheinen die drei häufigsten Mutationen im NOD2 Gen keine Rolle in der genetischen Prädisposition für Morbus Crohn bei Patienten japanischer oder afro-amerikanischer Herkunft zu spielen. Außer dem NOD2 Gen sind wahrscheinlich weitere Gene innerhalb des IBD1 Locus für dessen Kopplung mit Morbus Crohn verantwortlich (67). [...] [Seite 60] In Anbetracht dieser Befunde kann zusammenfassend gesagt werden, dass der 3020insC Mutation im NOD2 Gen eine entscheidende Rolle in der genetischen Prädisposition für Morbus Crohn in Patienten westlicher Herkunft zukommt.
20) Bonen DK, CHO [sic] JH. The Genetics of Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology (2003) 124, 521-536. 34) Cuthbert AP, Fisher SA, Mirza MM, King K, Hampe J, Croucher PJ, Mascheretti S, Sanderson J, Forbes A, Mansfield J, Schreiber S, Lewis CM, Mathew CG. The Contribution of NOD2 Gene Mutations to the Risk and Site of Disease in Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology (2002) 122, 867-874. 67) Hampe J, Schreiber S, Shaw SH, Lau KF, Bridger S, Macpherson AJ, Cardon LR, Sakul H, Harris TJ, Buckler A, Hall J, Stokkers P, van Deventer SJ, Nürnberg P, Mirza MM, Lee JC, Lennard-Jones JE, Mathew CG, Curran ME. A genomewide analysis provides evidence for novel linkages in inflammatory bowel disease in a large European cohort. Am J Hum Genet. 1999 64:808-816. 72) Hisamatsu T, Suzuki M, Reinecker HC, Nadeau WJ, McCormick BA, Podolsky DK. CARD15/NOD2 Functions as an Antibacterial Factor in Human Intestinal Epithelial Cells. Gastroenterology (2003) 124:993-1000. 73) Hugot JP, Chamaillard M, Zouali H, Lesage S, Cezard JP, Belaiche J, Almer S, Tysk C, O'Morain CA, Gassull M, Binder V, Finkel Y, Cortot A, Modigliani R, Laurent-Puig P, Gower-Rousseau C, Macry J, Colombel JF, Sahbatou M, Thomas G. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease. Nature (2001) 411, 599-603. 79) Inoue N, Tamura K, Kinouchi Y, Fukuda Y, Takahashi S, Ogura Y, Inohara N, Nunez G, Kishi Y, Koike Y, Shimosegawa T, Shimoyama T, Hibi T. Lack of common NOD2 variants in Japanese patients with Crohn's disease. Gastroenterology (2002) 123, 86-91. 114) Ogura Y, Bonen DK, Inohara N, Nicolae DL, Chen FF, Ramos R, Britton H, Moran T, Karaliuskas R, Duerr RH, Achkar J-P, Brant SR, Bayless TM, Kirschner BS, Hanauer SB, Núñez G, Cho JH. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease. Nature (2001). 603-606. 168) Lesage S, Zouali H, Cézard J-P and the EPWG-IBD-Group, Colombel J-F and the EPIMAD group, Belaiche J and the GETAID group, Almer S, Tysk C, O'Morain C, Gassull M, Binder V, Finkel Y, Modigliani R, Gower-Rousseau C, Macry J, Merlin F, Chamaillard M, Jannot A-S, Thomas G, Hugot J-P. CARD15/NOD2 Mutational Analysis and Genotype-Phenotype Correlation in 612 Patients with Inflammatory Bowel Disease. Am J Hum Genet (2002) 70, 845-857. 176) Yamazaki K, Takazoe M, Tanaka T, Kazumori T, Nakamura Y. Absence of mutation in the NOD2/CARD15 gene among 483 Japanese patients with Crohn's disease. J Hum Genet (2002) 47, 469-72. |
Ohne Quellenangabe. "3020insC" wird durch "1007insC" ersetzt. |
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| [131.] Ves/Fragment 155 01 - Diskussion Bearbeitet: 21. June 2014, 14:04 Schumann Erstellt: 21. June 2014, 10:03 (Singulus) | Fragment, Gesichtet, Osthoff 2005, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 155, Zeilen: 1-2 |
Quelle: Osthoff 2005 Seite(n): 60, Zeilen: 3 ff. |
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| [In Anbetracht dieser Befunde kann zusammenfassend gesagt werden, dass der 1007insC Mutation im NOD2 Gen eine entscheidende Rolle in der genetischen Prädisposition für] Morbus Crohn in Patienten westlicher Herkunft zukommt. Die Beteiligung von NOD2 in der Pathogenese der Colitis ulcerosa erscheint unwahrscheinlich. | In Anbetracht dieser Befunde kann zusammenfassend gesagt werden, dass der 3020insC Mutation im NOD2 Gen eine entscheidende Rolle in der genetischen Prädisposition für Morbus Crohn in Patienten westlicher Herkunft zukommt. [...] Die Beteiligung von NOD2 in der Pathogenese der Colitis ulcerosa erscheint unwahrscheinlich. |
Die Quelle ist nicht angegeben. "3020insC" ist durch "1007insC" ersetzt. |
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| [132.] Ves/Fragment 155 12 - Diskussion Bearbeitet: 24. June 2014, 19:07 Singulus Erstellt: 23. June 2014, 16:16 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Pietzsch 2003, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 155, Zeilen: 12-25 |
Quelle: Pietzsch 2003 Seite(n): 49, Zeilen: 2ff |
|---|---|
| Die Diagnose und vor allem die Differentialdiagnose unspezifischer chronisch entzündlicher Darmerkrankungen bereitet oft Schwierigkeiten. Klinisch sind sich die beiden chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Morbus Crohn (MC) und Colitis ulcerosa (CU) sehr ähnlich. Es ist daher von großem Interesse, zusätzliche diagnostische Verfahren zu entwickeln, die die Zuordnung erleichtert. Derzeit werden routinemäßig zwei serologische Tests auf dem Markt angeboten, die in mehreren Studien hinsichtlich ihres Nutzens bei der Diagnose und Differentialdiagnose der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen untersucht wurden. Der eine Test weist Antikörper gegen Saccharomyces cerevisiae (ASCA) und der andere anti-neutrophile-cytoplasmatische-Antikörper (ANCA) nach. Da die bisherigen Ergebnisse der einzelnen Studien zum Teil stark divergieren [92] [176] [91], erschien es notwendig, eigene Untersuchung zu veranlassen. In unserer Studie haben wir 252 MC Patienten auf das Vorhandensein von anti-Saccharomyces-cerevisiae Antikörper (ASCA) getestet und mit 95 Seren von gesunden Probanden verglichen:
91. Quinton, J.F., Sendid, B., Reumaux, D., Duthilleul, P., Cortot, A., Grandbastien, B., Charrier, G., Targan, S.R., Colombel, J.F., Poulain, D. (1998) Anti-Saccharomyces cerevisiae mannan antibodies combined with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies in inflammatory bowel disease: prevalence and diagnostic role. Gut 42, 788-91. 92. Ruemmele, F.M., Targan, S.R., Levy, G., Dubinsky, M., Braun, J., Seidman, E.G. (1998) Diagnostic accuracy of serological assays in pediatric inflammatory bowel disease. Gastroenterology 115, 822-9. 176. Hoffenberg, E.J., Fidanza, S., Sauaia, A. (1999) Serologic testing for inflammatory bowel disease. J Pediatr 134, 447-52. |
Die Diagnose und vor allem die Differentialdiagnose unspezifischer chronisch entzündlicher Darmerkrankungen bereiten oft Schwierigkeiten. Klinisch sind sich die beiden unspezifischen chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sehr ähnlich.
[...] [...] Es ist daher von großem Interesse zusätzliche diagnostische Verfahren zu entwickeln, die die Zuordnung der unspezifischen chronisch entzündlichen Darmerkrankungen erleichtern. Derzeit werden zwei serologische Tests auf dem Markt angeboten, die in mehreren Studien hinsichtlich ihres Nutzens bei der Diagnose und Differentialdiagnose der unspezifischen chronisch entzündlichen Darmerkrankungen untersucht wurden. Ein Test weist Antikörper gegen Saccharomyces cerevisiae (ASCA) und der andere anti-neutrophile-cytoplasmatische- Antikörper (ANCA) nach. Da die Ergebnisse der einzelnen Studien zum teil stark divergieren, erschien es notwendig eine eigene Untersuchung zu veranlassen. In unserer Studie haben wir Seren von 32 Morbus Crohn und 19 Colitis ulcerosa Patienten auf das Vorhandensein von anti-Saccharomyces-cerevisiae Antikörper und anti-neutrophilen-cytoplasmatischen Antikörper getestet und mit 73 (ASCA) bzw. 30 (ANCA) Seren von Kontrollkindern verglichen. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [133.] Ves/Fragment 156 10 - Diskussion Bearbeitet: 24. June 2014, 19:10 Singulus Erstellt: 23. June 2014, 17:11 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Pietzsch 2003, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 156, Zeilen: 10-32 |
Quelle: Pietzsch 2003 Seite(n): 56, 57, Zeilen: 56: 7ff; 57: 1ff |
|---|---|
| Darroch et al. [179] fanden eine positive Korrelation zwischen Erkrankungsdauer und IgA ASCA-Konzentrationen. Quinton et al. stellten fest, dass bei ASCA-positiven MC Patienten das Alter bei Diagnosestellung signifikant niedriger war als bei negativen Patienten [91]. Dies konnten wir durch unsere Studie bestätigen. Andere Studien zeigen auf, dass eine negative Korrelation zwischen IgG-ASCA und dem Alter der Patienten besteht [180].
Antikörper gegen Saccharomyces cerevisiae im Serum von Morbus Crohn Patienten wurden erstmals von Main im Jahre 1988 entdeckt [90]. Seither sind die Hefe Saccharomyces cerevisiae und die gegen sie gerichteten Antikörper Gegenstand interessanter Forschungen. Heelan identifizierte ein 200-kDa Glykoprotein, das sich in der Zellwand befindet, als dominierendes Antigen von Saccharomyces cerevisiae. Allerdings sind Antikörper gegen dieses Glykoprotein nicht spezifisch für die Morbus Crohn Patienten, sondern können auch in Seren von HIV-Kranken und Gesunden nachgewiesen werden [96]. Vor allem ist es noch absolut unklar, wie die Bildung von Antikörpern gegen Saccharomyces cerevisiae mit der Erkrankung MC zusammenhängt. Familienuntersuchungen haben ergeben, dass Antikörper gegen Saccharomyces cerevisiae auch gehäuft in Seren von ebenfalls erkrankten Angehörigen der Morbus Crohn Patienten auftreten. Dies gilt besonders für Verwandte ersten Grades, aber auch gesunde direkte Verwandte zeigen, verglichen mit der Normalbevölkerung, ein vermehrtes Auftreten von ASCA-Titer [181] [97] [182]. So untersuchten z.B. Sendid et al. 20 Familien (Geschwister und Eltern) von Morbus Crohn Patienten [183]. Bei 25 % dieser Familien war mindestens ein Elternteil ebenfalls an Morbus Crohn erkrankt. Von den gesunden Elternpaaren war bei 53,3 % ein Elternteil ASCA-positiv. 90. Main, J., McKenzie, H., Yeaman, G.R., Kerr, M.A., Robson, D., Pennington, C.R., Parratt, D. (1988) Antibody to Saccharomyces cerevisiae (bakers' yeast) in Crohn's disease. Bmj 297, 1105-6. 91. Quinton, J.F., Sendid, B., Reumaux, D., Duthilleul, P., Cortot, A., Grandbastien, B., Charrier, G., Targan, S.R., Colombel, J.F., Poulain, D. (1998) Anti-Saccharomyces cerevisiae mannan antibodies combined with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies in inflammatory bowel disease: prevalence and diagnostic role. Gut 42, 788-91. 96. Sander, U., Kunze, I., Broker, M., Kunze, G. (1998) Humoral immune response to a 200-kDa glycoprotein antigen of Saccharomyces cerevisiae is common in man. Immunol Lett 61, 113-7. 97. Sendid, B., Colombel, J.F., Jacquinot, P.M., Faille, C., Fruit, J., Cortot, A., Lucidarme, D., Camus, D., Poulain, D. (1996) Specific antibody response to oligomannosidic epitopes in Crohn's disease. Clin Diagn Lab Immunol 3, 219-26. 179. Darroch, C.J., Barnes, R.M., Dawson, J. (1999) Circulating antibodies to Saccharomyces cerevisiae (bakers'/brewers' yeast) in gastrointestinal disease. J Clin Pathol 52, 47-53. 180. Barnes, R.M., Allan, S., Taylor-Robinson, C.H., Finn, R., Johnson, P.M. (1990) Serum antibodies reactive with Saccharomyces cerevisiae in inflammatory bowel disease: is IgA antibody a marker for Crohn's disease? Int Arch Allergy Appl Immunol 92, 9-15. 181. Sutton, C.L., Yang, H., Li, Z., Rotter, J.I., Targan, S.R., Braun, J. (2000) Familial expression of anti-Saccharomyces cerevisiae mannan antibodies in affected and unaffected relatives of patients with Crohn's disease. Gut 46, 58-63. 182. Seibold, F., Stich, O., Hufnagl, R., Kamil, S., Scheurlen, M. (2001) Anti- Saccharomyces cerevisiae antibodies in inflammatory bowel disease: a family study. Scand J Gastroenterol 36, 196-201. 183. Sendid, B., Quinton, J.F., Charrier, G., Goulet, O., Cortot, A., Grandbastien, B., Poulain, D., Colombel, J.F. (1998) Anti-Saccharomyces cerevisiae mannan antibodies in familial Crohn's disease. Am J Gastroenterol 93, 1306-10. |
Andere Studien zeigen auf, dass eine negative Korrelation zwischen IgG-ASCA und dem Alter der Patienten besteht (3). Darroch et al. (14) fanden eine positive Korrelation zwischen Erkrankungsdauer und IgA ASCA-Konzentrationen. Quinton et al. (62) stellten fest, dass bei ASCA-positiven Morbus Crohn Patienten das Alter bei Diagnosestellung signifikant niedriger war als bei negativen Patienten. All dies konnten wir nicht nachweisen, da unsere kleinen Patienten alle relativ jung waren. [...]
[...] Antikörper gegen Saccharomyces cerevisiae im Serum von Morbus Crohn Patienten wurden erstmals von Main et al. (50) im Jahre 1988 entdeckt. Seither sind die Hefe Saccharomyces cerevisiae und die gegen sie gerichteten Antikörper Gegenstand interessanter Forschungen. [Seite 57] Heelan et al. (30) identifizierten ein 200-kDa Glykoprotein, das sich in der Zellwand befindet, als dominierendes Antigen von Saccharomyces cerevisiae. Allerdings sind Antikörper gegen dieses Glykoprotein nicht spezifisch für die Morbus Crohn Patienten, sondern können auch in Seren von HIV-Kranken und Gesunden nachgewiesen werden (70). Es ist noch absolut unklar, wie die Bildung von Antikörpern gegen Saccharomyces cerevisiae mit der Erkrankung Morbus Crohn zusammenhängt. Familienuntersuchungen haben ergeben, dass Antikörper gegen Saccharomyces cerevisiae auch gehäuft in Seren von ebenfalls erkrankten Angehörigen der Morbus Crohn Patienten auftreten. Dies gilt besonders für Verwandte ersten Grades, aber auch nicht betroffene Familienmitglieder zeigen verglichen mit der Normalbevölkerung, ein vermehrtes Auftreten von ASCA (85). Sendid et al. (80) untersuchten 20 Familien (Geschwister und Eltern) von Morbus Crohn Patienten. Bei 25% dieser Familien war mindestens ein Elternteil ebenfalls an Morbus Crohn erkrankt. Von den gesunden Elternpaaren war bei 53,3% ein Elternteil ASCA-positiv. 3. Barnes RM, Allan S, Taylor-Robinson CH, Finn R, Johnson PM. Serum antibodies reactive with Saccharomyces cerevisiae in inflammatory bowel disease: is IgA antibody a marker for Crohn's disease? Int Arch Allergy Appl Immunol 1990;92(1):9-15 14. Darroch CJ, Barnes RM, Dawson J. Circulating antibodies to Saccharomyces cerevisiae (bakers'/brewers' yeast) in gastrointestinal disease. J Clin Pathol 1999 Jan;52(1):47-53 30. Heelan BT, Allan S, Barnes RM. Identification of a 200-kDa glycoprotein antigen of Saccharomycescerevisiae. Immunol Lett 1991 Jun;28(3):181-5 50. Main J, McKenzie H, Yeaman GR, Kerr MA, Robson D, Pennington CR, Parratt D. Antibody to Saccharomyces cerevisiae (bakers' yeast) in Crohn's disease. BMJ 1988 Oct 29;297(6656):1105-6 62. ssssssss Quinton JF, Sendid B, Reumaux D, Duthilleul P, Cortot A, Grandbastien B, Charrier G, Targan SR, Colombel JF, Poulain D. Anti-Saccharomyces cerevisiae mannan antibodies combined with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies in inflammatory bowel disease: prevalence and diagnostic role. Gut 1998 Jun;42(6):788-91 70. Sander U, Kunze I, Broker M, Kunze G. Humoral immune response to a 200-kDa glycoprotein antigen of Saccharomyces cerevisiae is common in man. Immunol Lett 1998 Apr;61(2-3):113-7 80. Sendid B, Quinton JF, Charrier G, Goulet O, Cortot A, Grandbastien B, Poulain D, Colombel JF. Anti-Saccharomyces cerevisiae mannan antibodies in familial Crohn's disease. Am J Gastroenterol 1998 Aug;93(8):1306-10 85. Sutton CL, Yang H, Li Z, Rotter JI, Targan SR, Braun J. Familial expression of anti-Saccharomyces cerevisiae mannan antibodies in affected and unaffected relatives of patients with Crohn's disease. Gut 2000 Jan;46(1):58-63 |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [134.] Ves/Fragment 157 01 - Diskussion Bearbeitet: 24. June 2014, 19:12 Singulus Erstellt: 23. June 2014, 18:25 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, Pietzsch 2003, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 157, Zeilen: 1-13 |
Quelle: Pietzsch 2003 Seite(n): 57, Zeilen: 15ff |
|---|---|
| [Auch die Arbeitsgruppe von] Prof. Seibold beschäftige sich mit dieser Thematik. Hier waren 25 % der gesunden Familienmitglieder ersten Grades ASCA-positiv. Sie fanden heraus, dass Verwandte ASCA-positiver Patienten häufiger ebenfalls Antikörper gegen Saccharomyces cerevisiae bildeten als die Angehörigen ASCA-negativer Patienten [182]. Das Vorkommen von ASCA bei gesunden Verwandten könnte bedeuten, dass sich diese in einer möglichen subklinischen Phase der Erkrankung befinden und vielleicht im Laufe der Zeit ebenfalls erkranken. Es wäre denkbar, dass sie durch die Existenz der Antiköper [sic] für die Erkrankung prädisponiert sind, jedoch noch nicht dem eigentlichen krankheitsauslösenden Pathogen ausgesetzt waren. Diese Vermutungen lassen sich jedoch nicht beweisen, da invasive Maßnahmen zur Suche nach Anzeichen eines symptomlosen Morbus Crohn an gesunden Personen unzulässig sind. Es bleibt nur eine langfristige Beobachtung dieser Familien. Die Tatsache dass so viele gesunde Eltern der Morbus Crohn Patienten ASCA-positiv sind lässt vermuten, dass neben Erkrankten auch ASCA-positive Eltern einen erheblichen Risikofaktor für Morbus Crohn aufweisen.
182. Seibold, F., Stich, O., Hufnagl, R., Kamil, S., Scheurlen, M. (2001) Anti- Saccharomyces cerevisiae antibodies in inflammatory bowel disease: a family study. Scand J Gastroenterol 36, 196-201. |
Auch Seibold et al. (78) beschäftigten sich mit dieser Thematik. Hier waren 25% der gesunden Familienmitglieder ersten Grades ASCA-positiv. Sie fanden heraus, dass Verwandte ASCA positiver Patienten häufiger Antikörper gegen Saccharomyces cerevisiae bildeten als die Angehörigen negativer Patienten.
Das Vorkommen von ASCA bei gesunden Verwandten könnte bedeuten, dass sich diese in einer möglichen subklinischen Phase der Erkrankung befinden und vielleicht im Laufe der Zeit ebenfalls erkranken. Es wäre denkbar, dass sie durch die Existenz der Antikörper für die Erkrankung prädisponiert sind, jedoch noch nicht dem eigentlichen krankheitsauslösenden Faktor ausgesetzt waren. Diese Vermutungen lassen sich jedoch nicht beweisen, da invasive Maßnahmen zur Suche nach Anzeichen eines symptomlosen Morbus Crohn an gesunden Personen unzulässig sind. Es bleibt nur eine langfristige Beobachtung dieser Familien. Die Tatsache, dass so viele gesunde Eltern der Morbus Crohn Patienten ASCA-positiv sind, lässt vermuten, dass neben Erkrankten auch ASCA-positive Eltern einen erheblichen Risikofaktor für Morbus Crohn aufweisen. 78. Seibold F, Stich O, Hufnagl R, Kamil S, Scheurlen M. Anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies in inflammatory bowel disease: a family study. Scand J Gastroenterol 2001 Feb;36(2):196-201 79. Sendid B, Colombel JF, Jacquinot PM, Faille C |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [135.] Ves/Fragment 157 18 - Diskussion Bearbeitet: 24. June 2014, 19:13 Singulus Erstellt: 23. June 2014, 21:07 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Pietzsch 2003, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 157, Zeilen: 18-33 |
Quelle: Pietzsch 2003 Seite(n): 57, 58, Zeilen: 57: 29ff; 58: 1ff |
|---|---|
| Die Frage, weshalb der Körper Antikörper gegen Saccharomyces cerevisiae bildet, lässt bis heute nur Spekulationen zu. Eine Hypothese ist, dass durch die erhöhte Permeabilität der Mukosa Nahrungsantigene vermehrt dem intestinalen Immunsystem präsentiert werden. Allerdings konnte die Arbeitsgruppe um Vermeire keinen Zusammenhang zwischen dem Vorkommen von ASCA und dem Grad der intestinalen Permeabilitätserhöhung feststellen [185]. Ein weiterer Punkt, der gegen diese Hypothese spricht, wird von Lindberg und McKenzie beschrieben. Sie konnten lediglich Antikörper gegen Saccharomyces cerevisiae und nicht gegen Gliadin, Ovalbumin oder Candida albicans im Serum von Morbus Crohn Patienten nachweisen [186] [187]. Dies würde man erwarten, wenn tatsächlich die erhöhte intestinale Permeabilität und die daraus resultierende Präsentation an das Immunsystem der Auslöser für die Antikörperbildung wäre. Nach einer weiteren Hypothese existiert eine mögliche strukturelle Ähnlichkeit des Antigens der Hefe Saccharomyces cerevisiae mit einem Epitop anderer Mikroorganismen (z.B. Mykobakterium paratuberkulosis). Somit könnte es sich bei der Antikörperproduktion um eine sogenannte Kreuzreaktion handeln [188]. Eine weitere Möglichkeit für die Bildung von Antikörper gegen Saccharomyces cerevisiae besteht darin, dass einige Oligomannoside der Hefe Saccharomyces cerevisiae strukturelle [Ähnlichkeit mit Oligomannosiden auf menschlichen Glycokonjugaten besitzen könnten, die als Autoantigene fungieren [97].]
97. Sendid, B., Colombel, J.F., Jacquinot, P.M., Faille, C., Fruit, J., Cortot, A., Lucidarme, D., Camus, D., Poulain, D. (1996) Specific antibody response to oligomannosidic epitopes in Crohn's disease. Clin Diagn Lab Immunol 3, 219-26. 185. Vermeire, S., Peeters, M., Vlietinck, R., Joossens, S., Den Hond, E., Bulteel, V., Bossuyt, X., Geypens, B., Rutgeerts, P. (2001) Anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies (ASCA), phenotypes of IBD, and intestinal permeability: a study in IBD families. Inflamm Bowel Dis 7, 8-15. 186. Lindberg, E., Magnusson, K.E., Tysk, C., Jarnerot, G. (1992) Antibody (IgG, IgA, and IgM) to baker's yeast (Saccharomyces cerevisiae), yeast mannan, gliadin, ovalbumin and betalactoglobulin in monozygotic twins with inflammatory bowel disease. Gut 33, 909-13. 187. McKenzie, H., Main, J., Pennington, C.R., Parratt, D. (1990) Antibody to selected strains of Saccharomyces cerevisiae (baker's and brewer's yeast) and Candida albicans in Crohn's disease. Gut 31, 536-8. 188. Shafran, I., Piromalli, C., Decker, J.W., Sandoval, J., Naser, S.A., El-Zaatari, F.A. (2002) Seroreactivities against Saccharomyces cerevisiae and Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis p35 and p36 antigens in Crohn's disease patients. Dig Dis Sci 47, 2079-81. |
Die Frage, weshalb der Körper Antikörper gegen Saccharomyces cerevisiae bildet, lässt nur Spekulationen zu. Eine Hypothese ist, dass durch die erhöhte Permeabilität der Mukosa Nahrungsantigene vermehrt dem intestinalen Immunsystem präsentiert werden. Allerdings konnten Vermeire et al. (89) keinen Zusammenhang zwischen dem Vorkommen von ASCA und dem Grad der intestinalen Permebilitätserhöhung feststellen. Sie fanden sowohl bei 48% der ASCA-positiven als auch bei 37% der negativen Patienten eine erhöhte Permeabilität. Ein weiterer Punkt, der gegen diese Hypothese spricht, wird von Lindberg et al. (47) und
[Seite 58] McKenzie et al. (51) beschrieben. Sie konnten lediglich Antikörper gegen Saccharomyces cerevisiae und nicht gegen Gliadin, Ovalbumin oder Candida albicans im Serum von Morbus Crohn Patienten nachweisen. Dies würde man erwarten, wenn tatsächlich die erhöhte intestinale Permeabilität und die daraus resultierende Präsentation an das Immunsystem der Auslöser für die Antikörperbildung wäre. [...] Nach einer weiteren Hypothese existiert eine mögliche strukturelle Ähnlichkeit des Antigens der Hefe Saccharomyces cerevisiae mit einem Epitop anderer Mikroorganismen (z.B. Mykobakterium paratuberkulosis). Somit könnte es sich bei der Antikörperreaktion um eine sogenannte Kreuzreaktion handeln. Eine weitere Möglichkeit für die Bildung von Antikörpern gegen Saccharomyces cerevisiae besteht darin, dass einige Oligomannoside der Hefe Saccharomyces cerevisiae strukturelle Ähnlichkeit mit Oligomannosiden auf menschlichen Glycokonjugaten besitzen könnten, die als Autoantigene fungieren (79). 47. Lindberg E, Magnusson KE, Tysk C, Jarnerot G. Antibody (IgG, IgA, and IgM) to baker's yeast (Saccharomyces cerevisiae), yeast mannan, gliadin, ovalbumin and betalactoglobulin in monozygotic twins with inflammatory bowel disease. Gut 1992 Jul;33(7):909-13 51. McKenzie H, Main J, Pennington CR, Parratt D. Antibody to selected strains of Saccharomyces cerevisiae (baker's and brewer's yeast) and Candida albicans in Crohn's disease. Gut 1990 May;31(5):536-8 79. Sendid B, Colombel JF, Jacquinot PM, Faille C, Fruit J, Cortot A, Lucidarme D, Camus D, Poulain D. Specific antibody response to oligomannosidic epitopes in Crohn's disease. Clin Diagn Lab Immunol 1996 Mar;3(2):219-26 80. Sendid B, Quinton JF, Charrier G, Goulet O, Cortot 89. Vermeire S, Peeters M, Vlietinck R, Joossens S, Den Hond E, Bulteel V, Bossuyt X, Geypens B, Rutgeerts P. Anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies (ASCA), phenotypes of IBD, and intestinal permeability: a study in IBD families. Inflamm Bowel Dis 2001 Feb;7(1):8-15 |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [136.] Ves/Fragment 158 01 - Diskussion Bearbeitet: 1. July 2014, 14:49 Schumann Erstellt: 23. June 2014, 21:18 (Hindemith) | Fragment, Gesichtet, Pietzsch 2003, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 158, Zeilen: 1-2 |
Quelle: Pietzsch 2003 Seite(n): 58, Zeilen: 12-15 |
|---|---|
| [Eine weitere Möglichkeit für die Bildung von Antikörper gegen Saccharomyces cerevisiae besteht darin, dass einige Oligomannoside der Hefe Saccharomyces cerevisiae strukturelle] Ähnlichkeit mit Oligomannosiden auf menschlichen Glycokonjugaten besitzen könnten, die als Autoantigene fungieren [97].
97. Sendid, B., Colombel, J.F., Jacquinot, P.M., Faille, C., Fruit, J., Cortot, A., Lucidarme, D., Camus, D., Poulain, D. (1996) Specific antibody response to oligomannosidic epitopes in Crohn's disease. Clin Diagn Lab Immunol 3, 219-26. |
Eine weitere Möglichkeit für die Bildung von Antikörpern gegen Saccharomyces cerevisiae besteht darin, dass einige Oligomannoside der Hefe Saccharomyces cerevisiae strukturelle Ähnlichkeit mit Oligomannosiden auf menschlichen Glycokonjugaten besitzen könnten, die als Autoantigene fungieren (79).
79. Sendid B, Colombel JF, Jacquinot PM, Faille C, Fruit J, Cortot A, Lucidarme D, Camus D, Poulain D. Specific antibody response to oligomannosidic epitopes in Crohn's disease. Clin Diagn Lab Immunol 1996 Mar;3(2):219-26 80. Sendid B, Quinton JF, Charrier G, Goulet O, Cortot |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. Die Übernahme beginnt auf der Vorseite: Ves/Fragment_157_18. |
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| [137.] Ves/Fragment 159 09 - Diskussion Bearbeitet: 21. June 2014, 20:18 Singulus Erstellt: 18. June 2014, 09:40 (Hindemith) | Bayerlein 2005, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 159, Zeilen: 9-32 |
Quelle: Bayerlein 2005 Seite(n): 58, 59, 61, Zeilen: 58: 13 ff.; 59: 1 ff.; 61: 3 ff. |
|---|---|
| NFκB wird im Körper ubiquitär exprimiert und reguliert die Expression zahlreicher Gene, die zumeist inflammatorische Proteine kodieren [71]. NFκB liegt zum überwiegenden Teil als p50/p65 Dimer vor [199] [200]. Die carboxyterminale Domäne von p65 enthält eine starke transkriptionelle Transaktivierungsregion, während p50 zwar an DNA binden kann, aber keine transaktivierenden Eigenschaften besitzt. Eine Überexpression von p50 kann die Expression NFκB abhängiger Gene sogar erniedrigen [201]. Für die Initiierung der Genexpression ist die zytosolische Dissoziation des NFκB-IκB-Komplexes, die Degradierung von IκB und die nukleäre Translokation von NFκB und seine Bindung an spezifische DNA Motive notwendig [202] [203]. Kaltschmidt et al. konnten zeigen, dass der immunhistochemische Nachweis von freiem p65 eine geeignete Methode ist, um räumliche und zeitliche Aktivierungsmuster von NFκB an Zellen und Gewebeschnitten nachzuweisen. Sie benutzten dazu einen Antikörper gegen die nukleäre Lokalisierungssequenz von p65 [199] [204].
Die NFκB-Aktivierung führt zur koordinierten Expression zahlreicher Gene, die Proteine kodieren, welche an der Mediatorsynthese, Verstärkung und Aufrechterhaltung der Entzündungsantwort beteiligt sind, was letztendlich zu Gewebeschädigung und Organdysfunktion führen kann [72] [205]. Bohrer et al. fanden hohe NFκB-Aktivitäten in mononukleären Blutzellen von Sepsispatienten, die mit der Sterblichkeit korrelierten [206]. Ähnliche Zusammenhänge zwischen einem Anstieg der NFκB-Aktivität in Immunzellen sowie Schwere bzw. Verlauf bei entzündlichen Erkrankungen konnten auch andere Arbeitsgruppen zeigen [207] [208] [209]. Folglich ist NFκB ein offensichtlicher Angriffspunkt für eine anti-inflammatorische Therapie. Unter anderem greifen folgende pharmakologische Substanzen in die NFκB-Aktivierung ein: Glukokortikoide, Antioxidantien (z.B. Pyrrolidindithiocarbamat), verschiedene nichtsteroidale anti-inflammatorische [Substanzen (z.B. Aspirin und Natriumsalizylat) sowie Proteasom- und Calpaininhibitoren (z.B. ALLN und MG132) [210] [72] [211].] 71. Baeuerle, P.A., Henkel, T. (1994) Function and activation of NF-kappa B in the immune system. Annu Rev Immunol 12, 141-79. 72. Barnes, P.J., Karin, M. (1997) Nuclear factor-kappaB: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases. N Engl J Med 336, 1066-71. 199. Kaltschmidt, C., Kaltschmidt, B., Lannes-Vieira, J., Kreutzberg, G.W., Wekerle, H., Baeuerle, P.A., Gehrmann, J. (1994) Transcription factor NF-kappa B is activated in microglia during experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neuroimmunol 55, 99-106. 200. McDonald, P.P., Bald, A., Cassatella, M.A. (1997) Activation of the NF-kappaB pathway by inflammatory stimuli in human neutrophils. Blood 89, 3421-33. 201. Karin, M., Ben-Neriah, Y. (2000) Phosphorylation meets ubiquitination: the control of NF-[kappa]B activity. Annu Rev Immunol 18, 621-63. 202. Kieran, M., Blank, V., Logeat, F., Vandekerckhove, J., Lottspeich, F., Le Bail, O., Urban, M.B., Kourilsky, P., Baeuerle, P.A., Israel, A. (1990) The DNA binding subunit of NF-kappa B is identical to factor KBF1 and homologous to the rel oncogene product. Cell 62, 1007-18. 203. Nolan, G.P., Ghosh, S., Liou, H.C., Tempst, P., Baltimore, D. (1991) DNA binding and I kappa B inhibition of the cloned p65 subunit of NF-kappa B, a rel-related polypeptide. Cell 64, 961-9. 204. Kaltschmidt, C., Kaltschmidt, B., Henkel, T., Stockinger, H., Baeuerle, P.A. (1995) Selective recognition of the activated form of transcription factor NF-kappa B by a monoclonal antibody. Biol Chem Hoppe Seyler 376, 9-16. 205. Christman, J.W., Lancaster, L.H., Blackwell, T.S. (1998) Nuclear factor kappa B: a pivotal role in the systemic inflammatory response syndrome and new target for therapy. Intensive Care Med 24, 1131-8. 206. Bohrer, H., Qiu, F., Zimmermann, T., Zhang, Y., Jllmer, T., Mannel, D., Bottiger, B.W., Stern, D.M., Waldherr, R., Saeger, H.D., Ziegler, R., Bierhaus, A., Martin, E., Nawroth, P.P. (1997) Role of NFkappaB in the mortality of sepsis. J Clin Invest 100, 972-85. 207. Paterson, R.L., Galley, H.F., Dhillon, J.K., Webster, N.R. (2000) Increased nuclear factor kappa B activation in critically ill patients who die. Crit Care Med 28, 1047-51. 208. Arnalich, F., Garcia-Palomero, E., Lopez, J., Jimenez, M., Madero, R., Renart, J., Vazquez, J.J., Montiel, C. (2000) Predictive value of nuclear factor kappaB activity and plasma cytokine levels in patients with sepsis. Infect Immun 68, 1942-5. 209. Foulds, S., Galustian, C., Mansfield, A.O., Schachter, M. (2001) Transcription factor NF kappa B expression and postsurgical organ dysfunction. Ann Surg 233, 70-8. 210. Karin, M., Yamamoto, Y., Wang, Q.M. (2004) The IKK NF-kappa B system: a treasure trove for drug development. Nat Rev Drug Discov 3, 17-26. 211. Lee, J.I., Burckart, G.J. (1998) Nuclear factor kappa B: important transcription factor and therapeutic target. J Clin Pharmacol 38, 981-93. |
NF-κB wird im Körper ubiquitär exprimiert und reguliert die Expression zahlreicher Gene, die zumeist inflammatorische Proteine kodieren (Baeuerle und Henkel 1994). [...] Sowohl im Gehirn als auch in Granulozyten - Zellen, die den Hauptanteil des Infiltrates bei einer akuten Pneumokokkenmeningitis bilden - liegt NF-κB zum überwiegenden Teil als p50/p65 Dimer vor (Kaltschmidt et al. 1994b; McDonald et al. 1997). Die carboxyterminale Domäne von p65 enthält eine starke transkriptionelle Transaktivierungsregion, während p50 zwar an DNA binden kann, aber keine transaktivierende Eigenschaften besitzt. Überexpression von p50 kann die Expression NF-κB abhängiger Gene sogar erniedrigen (Karin und Ben Neriah 2000).
Für die Initiierung der Genexpression ist die zytosolische Dissoziation des NF-κB-IκB-Komplexes, die Degradierung von IκB und die nukleäre Translokation von NF-κB und seine Bindung an spezifische DNA Motive notwendig (Kieran et al. 1990; Nolan et al. 1991). [Seite 59] Kaltschmidt et al. (1994a; 1995) konnten zeigen, dass der immunhistochemische Nachweis von freiem p65 eine geeignete Methode ist, um räumliche und zeitliche Aktivierungsmuster von NF-κB an Zellen und Gewebeschnitten nachzuweisen. Sie benutzten dazu einen Antikörper gegen die nukleäre Lokalisierungssequenz von p65 (Kaltschmidt et al. 1994a; 1995). [Seite 61] Die NF-κB-Aktivierung führt zur koordinierten Expression zahlreicher Gene, die Proteine kodieren, welche an der Mediatorsynthese, Verstärkung und Aufrechterhaltung der Entzündungsantwort beteiligt sind, was letztendlich zu Gewebeschädigung und Organdysfunktion führen kann (Barnes und Karin 1997; Christman et al. 1998). Böhrer et al. (1997) fanden hohe NF-κB-Aktivitäten in mononukleären Blutzellen von Sepsispatienten, die mit der Sterblichkeit korrelierten. Ähnliche Zusammenhänge zwischen einem Anstieg der NF-κB-Aktivität in Immunzellen sowie Schwere bzw. Verlauf bei entzündlichen Erkrankungen konnten auch andere Arbeitsgruppen zeigen (Paterson et al. 2000; Arnalich et al. 2000; Foulds et al. 2001). Folglich ist NF-κB ein offensichtlicher Angriffspunkt für eine antiinflammatorische Therapie. Unter anderem greifen folgende pharmakologische Substanzen in die NF-κB-Aktivierung ein: Glukokortikoide, Antioxidantien (z. B. Pyrrolidindithiocarbamat), verschiedene nichtsteroidale antiinflammatorische Substanzen (z. B. Aspirin und Natriumsalizylat) sowie Proteasom- und Calpaininhibitoren (z. B. ALLN und MG132) (Barnes und Karin 1997; Cuzzocrea et al. 2003; Lee und Burckart 1998; Karin et al. 2004). |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [138.] Ves/Fragment 160 01 - Diskussion Bearbeitet: 1. July 2014, 14:50 Schumann Erstellt: 18. June 2014, 09:54 (Hindemith) | Bayerlein 2005, Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 160, Zeilen: 1-24 |
Quelle: Bayerlein 2005 Seite(n): 61, 63, 64, 65, Zeilen: 61: 12 ff.; 63: letzte Zeilen; 64: 1 ff.; 65: 7 ff. |
|---|---|
| [Unter anderem greifen folgende pharmakologische Substanzen in die NFκB-Aktivierung ein: Glukokortikoide, Antioxidantien (z.B. Pyrrolidindithiocarbamat), verschiedene nichtsteroidale anti-inflammatorische] Substanzen (z.B. Aspirin und Natriumsalizylat) sowie Proteasom- und Calpaininhibitoren (z.B. ALLN und MG132) [210] [72] [211].
Ein Hauptteil der anti-inflammatorische [sic] Wirkung des Zytokins IL-10 wird vermutlich über die Hemmung der NFκB-Aktivität vermittelt, was zum einen auf die Inhibierung von IκB-Kinasen und zum anderen auf eine Hochregulierung von p50 zurückzuführen ist. Letzteres führt zur Verdrängung von p50/p65 Heterodimeren aus der DNA-Bindung durch p50/p50 Homodimere, die keine Transaktivierungsdomäne besitzen [212]. Alles in allem kann die Regulierung und Kontrolle der NFκB-Aktivierung eine wirkungsvolle therapeutische Strategie sein, um die Gewebeschädigung durch eine überschießende Entzündungsantwort zu reduzieren. Jedoch birgt eine vollständige und dauerhafte Blockade der NFκB-Aktivierung auch Gefahren. NFκB spielt eine entscheidende Rolle im Immunsystem und für das Überleben von Zellen. Zum Beispiel führt die Deletion des Genlokus von p65 zu embryonaler Letalität begleitet von einer massiven Leberdegeneration ausgelöst durch Apoptose [213]. Mäuse, denen die p50-Untereinheit von NFκB fehlt, entwickeln sich zwar scheinbar normal, zeigen aber mulitfokale Defekte des Immunsystems, die unter anderem B-Lymphozyten und die angeborene Immunantwort betreffen [214], allerdings sind p50-defiziente Mäuse resistent gegenüber MOG (Myelinoligodendrozytenglykoprotein)-induzierter experimenteller autoimmuner Enzephalomyelitis und ischämischer Hirnschädigung [215]. Neben diesen tierexperimentellen Befunden lässt sich auch anhand genetisch bedingter Erkrankungen, die mit gestörter NFκB-Aktivierung einhergehen, zeigen, dass die Funktion von NFκB nicht redundant ist [216] [217] [218]. Eine Grundaktivität von NFκB ist offensichtlich notwendig, um die Zellen vor Apoptose zu schützen, während die komplette Aktivierung für eine funktionierende Abwehr notwendig ist [219]. Dies sollte man bedenken, wenn man therapeutisch in die NFκB-Aktivierung eingreift. 72. Barnes, P.J., Karin, M. (1997) Nuclear factor-kappaB: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases. N Engl J Med 336, 1066-71. 210. Karin, M., Yamamoto, Y., Wang, Q.M. (2004) The IKK NF-kappa B system: a treasure trove for drug development. Nat Rev Drug Discov 3, 17-26 211. Lee, J.I., Burckart, G.J. (1998) Nuclear factor kappa B: important transcription factor and therapeutic target. J Clin Pharmacol 38, 981-93. 212. Wang, P., Wu, P., Siegel, M.I., Egan, R.W., Billah, M.M. (1995) Interleukin (IL)-10 inhibits nuclear factor kappa B (NF kappa B) activation in human monocytes. IL-10 and IL-4 suppress cytokine synthesis by different mechanisms. J Biol Chem 270, 9558-63. 213. Beg, A.A., Sha, W.C., Bronson, R.T., Baltimore, D. (1995) Constitutive NF-kappa B activation, enhanced granulopoiesis, and neonatal lethality in I kappa B alphadeficient mice. Genes Dev 9, 2736-46. 214. Sha, W.C., Liou, H.C., Tuomanen, E.I., Baltimore, D. (1995) Targeted disruption of the p50 subunit of NF-kappa B leads to multifocal defects in immune responses. Cell 80, 321-30. 215. Hilliard, B., Samoilova, E.B., Liu, T.S., Rostami, A., Chen, Y. (1999) Experimental autoimmune encephalomyelitis in NF-kappa B-deficient mice:roles of NF-kappa B in the activation and differentiation of autoreactive T cells. J Immunol 163, 2937-43. 216. Doffinger, R., Smahi, A., Bessia, C., Geissmann, F., Feinberg, J., Durandy, A., Bodemer, C., Kenwrick, S., Dupuis-Girod, S., Blanche, S., Wood, P., Rabia, S.H., Headon, D.J., Overbeek, P.A., Le Deist, F., Holland, S.M., Belani, K., Kumararatne, D.S., Fischer, A., Shapiro, R., Conley, M.E., Reimund, E., Kalhoff, H., Abinun, M., Munnich, A., Israel, A., Courtois, G., Casanova, J.L. (2001) X-linked anhidrotic ectodermal dysplasia with immunodeficiency is caused by impaired NF-kappaB signaling. Nat Genet 27, 277-85. 217. Zonana, J., Elder, M.E., Schneider, L.C., Orlow, S.J., Moss, C., Golabi, M., Shapira, S.K., Farndon, P.A., Wara, D.W., Emmal, S.A., Ferguson, B.M. (2000) A novel Xlinked disorder of immune deficiency and hypohidrotic ectodermal dysplasia is allelic to incontinentia pigmenti and due to mutations in IKK-gamma (NEMO). Am J Hum Genet 67, 1555-62. 218. Smahi, A., Courtois, G., Vabres, P., Yamaoka, S., Heuertz, S., Munnich, A., Israel, A., Heiss, N.S., Klauck, S.M., Kioschis, P., Wiemann, S., Poustka, A., Esposito, T., Bardaro, T., Gianfrancesco, F., Ciccodicola, A., D'Urso, M., Woffendin, H., Jakins, T., Donnai, D., Stewart, H., Kenwrick, S.J., Aradhya, S., Yamagata, T., Levy, M., Lewis, R.A., Nelson, D.L. (2000) Genomic rearrangement in NEMO impairs NFkappaB activation and is a cause of incontinentia pigmenti. The International Incontinentia Pigmenti (IP) Consortium. Nature 405, 466-72. 219. Senftleben, U. (2003) NF-kappaB in critical diseases: a bad guy? Intensive Care Med 29, 1873-6. |
Unter anderem greifen folgende pharmakologische Substanzen in die NF-κB-Aktivierung ein: Glukokortikoide, Antioxidantien (z. B. Pyrrolidindithiocarbamat), verschiedene nichtsteroidale antiinflammatorische Substanzen (z. B. Aspirin und Natriumsalizylat) sowie Proteasom- und Calpaininhibitoren (z. B. ALLN und MG132) (Barnes und Karin 1997; Cuzzocrea et al. 2003; Lee und Burckart 1998; Karin et al. 2004).
[Seite 63] Ein Hauptteil der antiinflammatorischen Wirkung des Zytokins IL-10 wird vermutlich über die Hemmung der NF-κB-Aktivität vermittelt, was zum einen auf die Inhibierung von IκB-Kinasen und zum anderen auf eine Hochregulierung von p50 zurückzuführen ist. Letzteres [Seite 64] führt zur Verdrängung von p50/p65 Heterodimeren aus der DNA-Bindung durch p50/p50 Homodimere, die keine Transaktivierungsdomäne besitzen (Wang et al. 1995). [...] Alles in allem kann die Regulierung und Kontrolle der NF-κB-Aktivierung eine wirkungsvolle therapeutische Strategie sein, um die Gewebeschädigung durch eine überschießende Entzündungsantwort zu reduzieren. Jedoch birgt eine vollständige und dauerhafte Blockade der NF-κB-Aktivierung verschiedene Gefahren. NF-κB spielt eine entscheidende Rolle im Immunsystem und für das Überleben von Zellen. Zum Beispiel führt die Deletion des Genlokus von p65 zu embryonaler Letalität begleitet von einer massiven Leberdegeneration ausgelöst durch Apoptose (Beg et al. 1995). Mäuse, denen die p50-Untereinheit von NF-κB fehlt, entwickeln sich zwar scheinbar normal, zeigen aber multifokale Defekte des Immunsystems, die unter anderem B-Lymphozyten und die angeborene Immunantwort betreffen (Sha et al. 1995), allerdings sind p50-defiziente Mäuse resistent gegenüber MOG (Myelinoligodendrozytenglykoprotein)-induzierter experimenteller autoimmuner Enzephalomyelitis und ischämischer Hirnschädigung (Hilliard et al. 1999; Schneider et al. 1999). [...] Neben diesen tierexperimentellen Befunden lässt sich auch anhand genetisch bedingter Erkrankungen, die mit gestörter NF-κB-Aktivierung einhergehen, zeigen, dass die Funktion von NF-κB nicht redundant ist. [Seite 65] Eine Grundaktivität von NF-κB ist offensichtlich notwendig, um die Zellen vor Apoptose zu schützen, während die komplette Aktivierung für eine funktionierende Abwehr notwendig ist (Senftleben 2003). Dies sollte man bedenken, wenn man therapeutisch in die NF-κB-Aktivierung eingreift. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [139.] Ves/Fragment 160 24 - Diskussion Bearbeitet: 21. June 2014, 16:26 Singulus Erstellt: 18. June 2014, 07:11 (Hindemith) | Fragment, Gerke 2003, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 160, Zeilen: 24-32 |
Quelle: Gerke 2003 Seite(n): 82, Zeilen: 6-15f |
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| Die Arbeitsgruppen um Neurath und Rogler konnten in ihren Studien einen deutlich erhöhten nukleären Anteil von NFκB in IEC (Intestinale Epithelzellen) und LPMNC (Lamina propria Makrophagen) sowohl aus Zellkulturen als auch in Biopsien von Patienten mit MC, CU oder einer unspezifischen Kolitis nachweisen [220] [221] [222] [145]. Die Aktivierung von NFκB scheint dabei jedoch nicht, wie ursprünglich angenommen, spezifisch für den MC zu sein [157], vielmehr spielt sie auch bei der CU eine bedeutende Rolle [221]. Rogler et al. konnten in diesem Zusammenhang via Immunhistochemie eine erhöhte Expression der p65-Untereinheit des NFκB-Heterodimers im Rahmen einer aktiven CED aufzeigen [145].
145. Rogler, G., Brand, K., Vogl, D., Page, S., Hofmeister, R., Andus, T., Knuechel, R., Baeuerle, P.A., Scholmerich, J., Gross, V. (1998) Nuclear factor kappaB is activated in macrophages and epithelial cells of inflamed intestinal mucosa. Gastroenterology 115, 357-69. 157. Schreiber, S., Nikolaus, S., Hampe, J. (1998) Activation of nuclear factor kappa B inflammatory bowel disease. Gut 42, 477-84. 220. Neurath, M.F., Pettersson, S. (1997) Predominant role of NF-kappa B p65 in the pathogenesis of chronic intestinal inflammation. Immunobiology 198, 91-8. 221. Neurath, M.F., Pettersson, S., Meyer zum Buschenfelde, K.H., Strober, W. (1996) Local administration of antisense phosphorothioate oligonucleotides to the p65 subunit of NF-kappa B abrogates established experimental colitis in mice. Nat Med 2, 998- 1004. 222. Neurath, M.F., Becker, C., Barbulescu, K. (1998) Role of NF-kappaB in immune and inflammatory responses in the gut. Gut 43, 856-60. |
Diesen Daten entsprechend konnten die Arbeitsgruppen um Neurath et al. [125, 127] und Rogler et al. [150] einen deutlich erhöhten nukleären Anteil von NF-κB in IEC und LPMNC sowohl aus Zellkulturen als auch in Biopsien von Patienten mit MC, CU oder einer unspezifischen Colitis nachweisen. Die Aktivierung von NF-κB scheint dabei jedoch nicht, wie ursprünglich angenommen, spezifisch für den MC zu sein [175], vielmehr spielt sie auch bei der CU eine bedeutende Rolle [83, 127]. Rogler et al. konnten in diesem Zusammenhang via Immunhistochemie eine erhöhte Expression der p65-Untereinheit des NF-κB-Heterodimers im Rahmen einer aktiven CED aufzeigen [150].
83 Jobin C, Haskill S, Mayer L, Panja A, Sartor RB: Evidence for altered regulation of IκBα degradation in human colonic epithelial cells. J Immunol 1997; 158(1):226-234 125 Neurath MF, Pettersson S: Predominant role of NF-kappa B p65 in the pathogenesis of chronic intestinal inflammation. Immunobiology 1997; 198(1-3):91-98 127 Neurath MF, Pettersson S, Meyer zum Büschenfelde KH, Strober W: Local administration of antisense phosphorothioate oligonucleotides to the p65 subunit of NF-kappa B abrogates established experimental colitis in mice. Nat Med 1996; 2(9):998-1004 150 Rogler G, Brand K, Vogl D, Page S, Hofmeister R, Andus T, Knuechel R, Baeuerle PA, Schölmerich J, Gross V: Nuclear factor κB is activated in macrophages and epithelial cells of inflamed intestinal mucosa. Gastroenterology 1998; 115(2):357-369 175 Schreiber S, Nikolaus S, Hampe J: Activation of nuclear factor κB in inflammatory bowel disease. Gut 1998; 42(4):477-484 |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [140.] Ves/Fragment 161 01 - Diskussion Bearbeitet: 21. June 2014, 16:27 Singulus Erstellt: 18. June 2014, 07:17 (Hindemith) | Fragment, Gerke 2003, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 161, Zeilen: 1-13 |
Quelle: Gerke 2003 Seite(n): 83, 84, Zeilen: 83: 20ff - 84: 1ff |
|---|---|
| [Da NFκB zum einen über zahlreiche Faktoren] aktiviert wird [223], zum anderen darüber eine deutliche Verstärkung der Entzündungsantwort bewirkt werden kann, stellt dieser Transkriptionsfaktor einen äußerst interessanten Ansatzpunkt für eine mögliche anti-inflammatorische Therapie dar [224]. So gibt es derzeit neben den Antisense-Oligonukleotiden verschiedene Wege, über die effektiv in die NFκB-Signaltransduktionskaskade eingegriffen werden kann. Bei Betrachtung der im Rahmen der Standardtherapie der CED eingesetzten Pharmaka zeigt sich die enorme Bedeutung von NFκB und dessen Translokationshemmung, die ebenfalls für die noch im experimentellen Stadium befindlichen Substanzen eine große Rolle zu spielen scheint. So konnte von der Arbeitsgruppe um Kopp et al. festgestellt werden, dass Acetylsalicylsäure und Natriumsalicylat eine potente Hemmung der NFκB-Aktivierung herbeiführen können [225]. Pierce et al. beschreiben in diesem Zusammenhang eine Inhibition der TNF-α-induzierten NFκB-Aktivierung über eine Hemmung der Phosphorylierung und anschließenden Degradierung von IκBα durch Salicylate [226].
223. Pahl, H.L. (1999) Activators and target genes of Rel/NF-kappaB transcription factors. Oncogene 18, 6853-66. 224. Baeuerle, P.A., Baichwal, V.R. (1997) NF-kappa B as a frequent target for immunosuppressive and anti-inflammatory molecules. Adv Immunol 65, 111-37. 225. Kopp, E., Ghosh, S. (1994) Inhibition of NF-kappa B by sodium salicylate and aspirin. Science 265, 956-9. 226. Pierce, J.W., Read, M.A., Ding, H., Luscinskas, F.W., Collins, T. (1996) Salicylates inhibit I kappa B-alpha phosphorylation, endothelial-leukocyte adhesion molecule expression, and neutrophil transmigration. J Immunol 156, 3961-9. |
Da NF-κB zum einen über zahlreiche Faktoren aktiviert wird [134], zum anderen darüber eine deutliche Verstärkung der Entzündungsantwort bewirkt werden kann, stellt dieser Transkriptionsfaktor einen äußerst interessanten Ansatzpunkt für eine mögliche antiinflammatorische Therapie dar [8]. So gibt es derzeit neben den bereits zuvor beschriebenen Antisense-Oligonukleotiden verschiedene Wege, über die effektiv in die NF-κB-Signaltransduktionskaskade eingegriffen werden kann. Bei Betrachtung der im Rahmen der Standardtherapie der CED eingesetzten Pharmaka zeigt sich
[Seite 84] die enorme Bedeutung von NF-κB und dessen Translokationshemmung, die ebenfalls für die noch im experimentellen Stadium befindlichen Substanzen eine große Rolle zu spielen scheint. So konnte von der Arbeitgruppe um Kopp et al. herausgestellt werden, daß Azetylsalizylsäure und Natriumsalizylat eine potente Hemmung der NF-κB-Aktivierung herbeiführen können [92]. Pierce et al. beschreiben in diesem Zusammenhang eine Inhibition der TNFα-induzierten NF-κB-Aktivierung über eine Hemmung der Phosphorylierung und anschließenden Degradierung von IκBα durch Salizylate [140]. 8 Baeuerle PA, Baichwal VR: NF-κB as a frequent target for immunosuppressive and anti-inflammatory molecules. Adv Immunol 1997; 65:111-137 92 Kopp E, Ghosh S: Inhibition of NF-κB by sodium salicylate and aspirin. Science 1994; 265(5174):956-959 134 Pahl HL: Activators and target genes of Rel/NF-κB transcription factors. Oncogene 1999; 18(49):6853-6866 140 Pierce JW, Read MA, Ding H, Luscinskas FW, Collins T: Salicylates inhibit IκB-α phosphorylation, endothelial-leukocyte adhesion molecule expression, and neutrophil transmigration. J Immunol 1996; 156(10):3961-3969 |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [141.] Ves/Fragment 162 20 - Diskussion Bearbeitet: 21. June 2014, 16:29 Singulus Erstellt: 18. June 2014, 07:25 (Hindemith) | Fragment, Gerke 2003, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 162, Zeilen: 20-33 |
Quelle: Gerke 2003 Seite(n): 82, 83, Zeilen: 82: 16ff - 83: 1ff |
|---|---|
| Die ersten Studien, die eine Aktivierung von NFκB im Rahmen chronischer intestinaler Entzündungsreaktionen nachweisen konnten, bedienten sich dem Modell einer durch TNBS-induzierten Kolitis in Mäusen [221]. Neurath et al. beschrieben in diesem Zusammenhang eine deutlich erhöhte NFκB-DNA-Bindungsaktivität in nukleären Extrakten von LPMNC. Die aktivierten NFκB-Heterodimere bestanden dabei aus p65- und p50-Untereinheiten. Nachdem jedoch insbesondere p65 die Transkription proinflammatorischer Gene aktiviert und nicht p50 [223] [232], wurde im Rahmen dieser Untersuchungen der Effekt eines spezifischen p65-Antisense-Oligonukleotids getestet. Es ließ sich eine spezifische und dosisabhängige Verringerung von p65-mRNA sowie p65-Protein beobachten, die von einer ebenfalls deutlich reduzierten Sekretion der Zytokine IL-1, IL-6 und TNF-α in LPMNC begleitet wurde [233]. Interessanterweise führte bereits die einmalige intravenöse Gabe des p65-Antisense-Oligonukleotides zu einem vollständigen Verschwinden der klinischen Symptome. Durch die lokale intraluminale Gabe konnte ebenfalls eine deutliche Abschwächung der intestinalen Entzündung erzielt werden, hier jedoch mit [erheblich geringeren toxischen Effekten gegenüber der intravenösen Gabe.]
221. Neurath, M.F., Pettersson, S., Meyer zum Buschenfelde, K.H., Strober, W. (1996) Local administration of antisense phosphorothioate oligonucleotides to the p65 subunit of NF-kappa B abrogates established experimental colitis in mice. Nat Med 2, 998- 1004. 223. Pahl, H.L. (1999) Activators and target genes of Rel/NF-kappaB transcription factors. Oncogene 18, 6853-66. 232. Schmitz, M.L., Baeuerle, P.A. (1995) Multi-step activation of NF-kappa B/Rel transcription factors. Immunobiology 193, 116-27. 233. Neurath, M.F., Fuss, I., Schurmann, G., Pettersson, S., Arnold, K., Muller-Lobeck, H., Strober, W., Herfarth, C., Buschenfelde, K.H. (1998) Cytokine gene transcription by NF-kappa B family members in patients with inflammatory bowel disease. Ann N Y Acad Sci 859, 149-59. |
Die ersten Studien, die eine Aktivierung von NF-κB im Rahmen chronischer intestinaler Entzündungsreaktionen nachweisen konnten, bedienten sich dem Modell einer durch TNBS-induzierten Kolitis in Mäusen [127]. Neurath et al. beschrieben in diesem Zusammenhang eine deutlich erhöhte NF-κB-DNA-Bindungsaktivität in nukleären Extrakten von LPMNC [125, 127]. Die aktivierten NF-κB-Heterodimere bestanden dabei aus p65- und p50-Untereinheiten. Nachdem jedoch insbesondere p65 die Transkription proinflammatorischer Gene aktiviert und nicht p50 [134, 171], wurde im Rahmen dieser Untersuchungen der Effekt eines spezifischen p65- Antisense-Oligonukleotids getestet. Es ließ sich eine spezifische und dosisabhängige Verringerung von p65-mRNA sowie p65-Protein beobachten, die von einer ebenfalls deutlich reduzierten Sekretion der Zytokine IL-1, IL-6
[Seite 83] und TNFα in LPMNC begleitet wurde [128]. Interessanterweise führte bereits die einmalige intravenöse Gabe des p65-Antisense-Oligonukleotids zu einem vollständigen Verschwinden der klinischen Symptome [125, 127]. Durch die lokale intraluminale Gabe konnte ebenfalls eine deutliche Abschwächung der intestinalen Entzündung erzielt werden, hier jedoch mit erheblich geringeren toxischen Effekten gegenüber der intravenösen Gabe [125]. 125 Neurath MF, Pettersson S: Predominant role of NF-kappa B p65 in the pathogenesis of chronic intestinal inflammation. Immunobiology 1997; 198(1-3):91-98 127 Neurath MF, Pettersson S, Meyer zum Büschenfelde KH, Strober W: Local administration of antisense phosphorothioate oligonucleotides to the p65 subunit of NF-kappa B abrogates established experimental colitis in mice. Nat Med 1996; 2(9):998-1004 128 Neurath MF, Fuss I, Schürmann G, Pettersson S, Arnold K, Müller- Lobeck H, Strober W, Herfarth C, Meyer zum Büschenfelde KH: Cytokine gene transcription by NF-κB family members in patients with inflammatory bowel disease. Ann N Y Acad Sci 1998; 859:149- 159 134 Pahl HL: Activators and target genes of Rel/NF-κB transcription factors. Oncogene 1999; 18(49):6853-6866 171 Schmitz ML, dos Santos Silva MA, Baeuerle PA: Transactivation domain 2 (TA2) of p65 NF-κB. Similarity to TA1 and phorbol esterstimulated activity and phosphorylation in intact cells. J Biol Chem 1995; 270(26):15576-15584 |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. Bis auf leichte Unterschiede in den angegebenen Quellen identisch. |
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| [142.] Ves/Fragment 163 01 - Diskussion Bearbeitet: 21. June 2014, 16:31 Singulus Erstellt: 18. June 2014, 07:53 (Hindemith) | Fragment, Gerke 2003, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Ves |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 163, Zeilen: 1-11 |
Quelle: Gerke 2003 Seite(n): 83, Zeilen: 7ff |
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| Das therapeutische Potential der p65-Blockade mit Antisense-Oligonukleotiden konnte auch im Vergleich mit der einmaligen oder täglichen Gabe eins [sic] Glukokortikoids bei der TNBS-induzierten Kolitis herausgestellt werden. Im Gegensatz hierzu waren Non-Sense-Oligonukleotide in allen Kontrolluntersuchungen nicht effektiv, die Entzündungsreaktion zu verringern. Ebenfalls von der Arbeitsgruppe um Neurath et al. wurde die Bedeutung von NFκB p65 in IL-10-Knockout- Mäusen als Modell für eine chronische Darmentzündung nachgewiesen [36] [221]. Auch hier zeigte sich eine deutlich überhöhte NFκB-DNA-Bindungsaktivität und p65-Proteinexpression in LPMNC; die intravenöse bzw. intraluminale Gabe des p65-Antisense-Oligonukleotids führte hier ebenso wie bei der TNBS-induzierten Kolitis zu einer deutliche [sic] Abschwächung der Symptome.
36. Kuhn, R., Lohler, J., Rennick, D., Rajewsky, K., Muller, W. (1993) Interleukin-10- deficient mice develop chronic enterocolitis. Cell 75, 263-74. 221. Neurath, M.F., Pettersson, S., Meyer zum Buschenfelde, K.H., Strober, W. (1996) Local administration of antisense phosphorothioate oligonucleotides to the p65 subunit of NF-kappa B abrogates established experimental colitis in mice. Nat Med 2, 998- 1004. |
Das therapeutische Potential der p65-Blockade mit Antisense- Oligonukleotiden konnte auch im Vergleich mit der einmaligen oder täglichen Gabe eines Glukokortikoids bei der TNBS-induzierten Kolitis herausgestellt werden [127]. Im Gegensatz hierzu waren Non-Sense- Oligonukleotide in allen Kontrolluntersuchungen nicht effektiv, die Entzündungsreaktion zu verringern [125]. Ebenfalls von der Arbeitsgruppe um Neurath et al. wurde die Bedeutung von NF-κB p65 in IL-10-Knockout-Mäusen als Modell für eine chronische Darmentzündung nachgewiesen [96, 127]. Auch hier zeigte sich eine deutlich überhöhte NF-κB-DNA-Bindungsaktivität und p65-Proteinexpression in LPMNC; die intravenöse bzw. intraluminale Gabe des p65-Antisense-Oligonukleotids führte hier ebenso wie bei der TNBS-induzierten Kolitis zu einer deutlichen Abschwächung der Symptome.
96 Kühn R, Lohler J, Rennick D, Rajewsky K, Muller W: Interleukin- 10-deficient mice develop chronic enterocolitis. Cell 1993; 75(2):263-274 125 Neurath MF, Pettersson S: Predominant role of NF-kappa B p65 in the pathogenesis of chronic intestinal inflammation. Immunobiology 1997; 198(1-3):91-98 127 Neurath MF, Pettersson S, Meyer zum Büschenfelde KH, Strober W: Local administration of antisense phosphorothioate oligonucleotides to the p65 subunit of NF-kappa B abrogates established experimental colitis in mice. Nat Med 1996; 2(9):998-1004 |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [143.] Ves/Fragment 165 03 - Diskussion Bearbeitet: 22. June 2014, 09:11 Singulus Erstellt: 22. June 2014, 07:51 (SleepyHollow02) | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung, Ves, Wernekenschnieder 2003 |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 165, Zeilen: 3-6 |
Quelle: Wernekenschnieder 2003 Seite(n): 60 f., Zeilen: 60: 19 ff.; 61: 3 ff. |
|---|---|
| Wie in der Einleitung erwähnt, wurde entdeckt [sic] dass Curcumin scheinbar die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFκB in einigen Zellarten verhindern kann. Kang et al. zeigten dies für murine Makrophagen [244]. Auch in intestinalen Ratten-Epitelzellen [sic] wurde die inhibitorische Wirkung des Curcumins auf NFκB beobachtet [142].
244. Kang, B.Y., Song, Y.J., Kim, K.M., Choe, Y.K., Hwang, S.Y., Kim, T.S. (1999) Curcumin inhibits Th1 cytokine profile in CD4+ T cells by suppressing interleukin-12 production in macrophages. Br J Pharmacol 128, 380-4. 142. Jobin, C., Bradham, C.A., Russo, M.P., Juma, B., Narula, A.S., Brenner, D.A., Sartor, R.B. (1999) Curcumin blocks cytokine-mediated NF-kappa B activation and proinflammatory gene expression by inhibiting inhibitory factor I-kappa B kinase activity. J Immunol 163, 3474-83. |
Wie in der Einleitung erwähnt, wurde entdeckt, dass Curcumin (Verbindung 1) scheinbar die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFκB in einigen Zellarten verhindern kann. Kang et al. zeigten dies für murine Makrophagen [Kang et al., 1999].
[Seite 61] Auch in intestinalen Ratten-Epithelzellen wurde die inhibitorische Wirkung des Curcumins auf NFκB beobachtet [Jobin et al., 1999]. |
Kein Hinweis auf die Quelle. Referenzen werden mit übernommen. |
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